造血功能障礙性貧血

1、第 八 章 造血功能障礙性貧血,造血功能障礙性貧血是由于造血干（祖）細(xì)胞增生、分化障礙和/或骨髓造血微環(huán)境發(fā)生異?；蚱茐模瑢?dǎo)致以貧血為主要表現(xiàn)的造血功能障礙性疾病。 再生障礙性貧血純紅細(xì)胞再生障礙性貧血再生障礙危象,第一節(jié) 再生障礙性貧血,再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障是一組化學(xué)物質(zhì)、生物因素、電離輻射及不名原因引起的骨髓造血功能衰竭，以造血干細(xì)胞損傷，骨髓脂肪化，周圍血一系、

2、二系或全血細(xì)胞減少為特征的疾病。,患病率（Prevalence ）國內(nèi)資料報道，我國發(fā)病率為0.76/106牡丹江地區(qū)1974年為10.8/106， 1985年為13.5/106。日本1981年比1972年增長20％好發(fā)于青壯年，男性多于女性，男女比例為2.6～4：1,1888年Ehrlich首次報道1961年Till與McCulloch首次證實造血干細(xì)胞的存在，并發(fā)現(xiàn)再障時造血干細(xì)胞減少1971年K

3、nospe發(fā)現(xiàn)造血微環(huán)境病變可導(dǎo)致再障1962年中科院血液學(xué)研究所率先使用雄激素治療再障60年代北京大學(xué)附屬人民醫(yī)院采用骨髓移植治療再障成功,病 因,1．原發(fā)性：占80%~88%，病因不明。2．繼發(fā)性 ：（1）藥物 氯霉素、保泰松、阿司匹林、消炎痛等，是引起AA最常見的病因。（2）化學(xué)物質(zhì) 苯及苯類化合物、殺蟲劑及重金屬等，以前者最為常見，其毒性損害是累積性的。（3）病毒感染 肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、登

4、革熱病毒等。（4）電離輻射 具有劑量依賴性，與組織的特異敏感性有關(guān)。（5）妊娠 歐美國家多見。,發(fā)病機(jī)制,（1）造血干細(xì)胞內(nèi)在缺陷：包括量的減少和質(zhì)的異常，二者共同導(dǎo)致再生障礙性貧血患者骨髓總體集落形成能力降低。骨髓移植可恢復(fù)其造血功能。（2）異常免疫反應(yīng)損傷造血干細(xì)胞：與細(xì)胞及體液免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)。T淋巴細(xì)胞及其分泌的某些造血負(fù)調(diào)控因子可導(dǎo)致造血干/祖細(xì)胞增殖和分化損傷。,（3）造血微環(huán)境及支持功能缺陷：某些致病因素在損傷

5、造血干/祖細(xì)胞或誘發(fā)異常免疫反應(yīng)的同時累及了造血微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞。 （4）遺傳因素：部分患者存在對某些致病因素誘發(fā)的特異性異常免疫反應(yīng)易感性增強(qiáng)及“脆弱”骨髓造血功能遺傳傾向。,再障的診斷標(biāo)準(zhǔn),1．全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少。2．一般無肝脾腫大。3．骨髓至少1個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少） 骨髓小粒非造血細(xì)胞增多（有條件者作骨髓活檢等檢查，顯示造血組織減少，脂肪組織增多）。

6、,4．能除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。5．一般來說抗貧血藥物治療無效。,分 類（一）,再生障礙性貧血,先天性再障,獲得性再障,原發(fā)性再障,繼發(fā)性再障,,,,,藥物和化學(xué)因素感染因素電離輻射內(nèi)分泌因素,,分 類（二）,再生障礙性貧血,急性再障,慢性再障,,,起病急病程短貧血、出血、感染嚴(yán)重,,,起病慢

7、病程長，4年以上貧血為主，出血、感染輕,診 斷,癥狀血象骨髓象骨髓組織學(xué),癥 狀,急性再生障礙性貧血 （重型再生障礙性貧血-Ⅰ型）臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，進(jìn)展迅速，病程短，貧血呈進(jìn)行性加劇，常伴有嚴(yán)重感染、內(nèi)臟出血。 慢性再生障礙性貧血 臨床表現(xiàn)：發(fā)病慢，貧血、感染、出血均較輕。,血 象,急性再生障礙性貧血 除血紅蛋白下降較快外，須具備以下三項中之二項： （1）網(wǎng)織紅細(xì)胞<1

8、%，絕對值<15×109/L （2）白細(xì)胞明顯減少， 中性粒細(xì)胞絕對值<0.5×109/L。 （3）血小板<20×109/L。,慢性再生障礙性貧血血紅蛋白下降速度較慢， 網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板常較急性再障高。,骨髓象（急性再障，AAA）,1. 增生減低或重度減低，脂肪滴多見。2. 粒、紅兩系細(xì)胞均嚴(yán)重減少．粒系以成熟粒

9、 細(xì)胞為主，紅系以中、晚幼紅細(xì)胞為主，細(xì) 胞形態(tài)、染色大致正常。3. 淋巴細(xì)胞相對增多．可達(dá)80％或更高。4. 巨核細(xì)胞明顯減少，大多不見巨核細(xì)胞。5. 漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞增多，成堆 出現(xiàn)時稱“非造血細(xì)胞團(tuán)’。6．成熟紅細(xì)胞形態(tài)染色無明顯變化或有輕度大小 不一,1．骨髓增生程度不一，多為增生減低、若遇 代償性造血灶可增生活躍或明顯活躍。2．粒系細(xì)胞總百分率正?；?/p>

10、減低。3．幼細(xì)胞總百分率可減低、可正常、甚至可 增高，但可見晚幼紅細(xì)胞百分率高于中幼 紅階段的現(xiàn)象，且胞核高度致密、濃 染．呈“炭核”樣，提示脫核遲緩。,骨髓象（慢性再障，CAA）,4．M：E比值可正常、可減低。5．淋巴細(xì)胞百分率相對增高，但比急性型 輕。6．巨核細(xì)胞減少或缺如，即便骨髓增生良好 也如此，此為診斷本病的十分重要的條件 之一。7．漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、脂肪細(xì)胞常見增多。8．成

11、熟紅細(xì)胞形態(tài)染色大致正常。,骨髓組織學(xué),骨髓增生減低，造血組織與脂肪組織容積比降低造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增加可出現(xiàn)間質(zhì)水腫、出血甚至脂肪壞死,先天性再障診斷,年幼兒童，智力低下，伴先天畸形全血細(xì)胞減少，骨髓增生不良染色體異常（重要依據(jù)）,鑒 別 診 斷,,1、再障與PNH,中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)鐵染色溶血試驗,2、再障與MDS－RA,MDS－RA以三系病態(tài)造血為主外周血可見幼紅、幼粒

12、、異常紅細(xì)胞及異常血小板,治 療,雄激素免疫抑制劑造血干細(xì)胞移植中醫(yī)中藥,病例介紹,佟某某,男,17歲。因痢疾服用氯霉素1周,2月后突然昏倒,之后常感頭昏、乏力、心悸、齒齦和鼻出血、柏油樣便而入院治療。住院105天因經(jīng)濟(jì)原因而出院。診見面色蒼白,神疲嗜睡。實驗室檢查:血紅蛋白35g／L,血白細(xì)胞4×109／L,中性0.51,淋巴0.46,血小板72×109／L。診為重度再障。一年后, 血紅蛋白80g／

13、L,血紅細(xì)胞2.7×1012／L,血小板70×109／L;2年后,血紅蛋白110g／L,血白細(xì)胞5×109／L,血小板100×109／L;已上班工作。,第二節(jié) 單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血,定義：單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 (pure red cell aplasia，PRCA)簡稱純紅再障，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。分類：分為先天性和獲得性兩類， 后者按病

14、因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。按病程可分為急性型和慢性型。,先天性純紅再障：Diamond-Blackfan綜合征 先天性紅細(xì)胞生成綜合癥（CDA）獲得性純紅再障： 原發(fā)性 原因不明 繼發(fā)性 自限性：暫時性兒童期幼紅細(xì)胞減少（TEC） 溶血病過程中暫時性再障危象 B19微小病毒感染 永久性

15、：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋） 自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP） 藥物（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）,發(fā) 病 機(jī) 制免疫介導(dǎo)性PRCA： 體液免疫介導(dǎo)性PRCA： 主要為PRCA-IgG組分介導(dǎo) T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)性PRCA：主要為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的 BFU-Es、CFU-Es免疫損傷藥物相關(guān)性PRCA： 相關(guān)藥物對B

16、FU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主要藥物為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒誘導(dǎo)性PRCA： B19微小病毒感染,臨 床 表 現(xiàn),有貧血癥狀 （如蒼白、心悸、氣短等）無出血、無發(fā)熱無肝脾腫大,實 驗 室 檢 查,血象骨髓象實驗室檢查免疫學(xué)檢查骨髓祖細(xì)胞培養(yǎng),血 象,呈正細(xì)胞性貧血，HCT減少，MCV、MCH和MCHC均正常網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量和絕對值均減少，白細(xì)胞和血小板正?；蜉p度減少，少數(shù)急性

17、型可降低，白細(xì)胞分類正常，紅細(xì)胞和血小板形態(tài)正常。,,,骨 髓 象,紅系各階段比例均降低，幼紅細(xì)胞< 3%~5%。粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系各階段均正常。當(dāng)紅系嚴(yán)重減少時，則粒系相對增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有時晚幼粒細(xì)胞梢增加。個別患者的巨核細(xì)胞可增多，三系細(xì)胞無病態(tài)造血的形態(tài)異常，無髓外造血的表現(xiàn)。,,,,,,,實 驗 室 檢 查,Ham試驗及Coombs試驗陰性，血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。尿R

18、ous試驗陰性（頻繁輸血者Rous試驗可陽性）。檢測血漿游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及間接膽紅素，以除外某些溶血表現(xiàn)。,免 疫 學(xué) 檢 查,抗幼紅細(xì)胞抗體、抗EPO抗體可陽性。部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中可出現(xiàn)多種抗體，如抗核抗體、冷凝集素、抗線粒體抗體、類風(fēng)濕因子和紅斑狼瘡細(xì)胞因子等。,骨 髓 祖 細(xì) 胞 培 養(yǎng),部分病人BFU-E和CFU-E減少，有些患者血清或淋巴細(xì)胞能移植正常人 BFU-E生長，對CFU-E無影響。,

19、診斷和鑒別診斷,根據(jù)臨床表現(xiàn)和典型的骨髓象表現(xiàn)，一般診斷不難。骨髓增生良好，而紅細(xì)胞系顯著減少或缺乏為主要診斷依據(jù)。（一）若粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系同時受累引起全血細(xì)胞減少，應(yīng)與再生障礙性貧血相鑒別。（二）有無原發(fā)病或誘因：拍X線平片或CT以確定有無胸腺瘤。,（三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有無惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ鏢LE）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞性白血?。?，以確定是否為繼發(fā)性。（

20、五）發(fā)病年齡，有無先天畸形，父母是否為近親結(jié)婚，以除外先天性患者。（六）除外MDS，極個別MDS以幼紅細(xì)胞再障形式出現(xiàn)。,病 例 介 紹,楊X X ，女，3歲，北京人 96年病兒面色蒼白、體弱、精神不振、查體：面色白，消瘦、體弱、血色素60-80克/升，最低50克/升，曾就診北京兒童醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院骨穿均確診純紅再障，用強(qiáng)地松等激素治療無效，二個月后因多器官功能衰竭死亡。,第三節(jié) 先天性再生障礙性貧血,先天性再生障礙性貧血（co

21、ngenital apiastic anemia）又稱先天性全血細(xì)胞減少綜合征又稱范可尼貧血（Fanconi's anemia）系常染色體隱性遺傳性疾病。,先天性再生障礙性貧血—Fanconi貧血的臨床類型臨床類型 紅系祖細(xì)胞產(chǎn)率（BFU-ECFU-E） 雄激素治療效果 輸血治療Ⅰ 無生長，骨髓增生重讀減低 無效 依賴輸血

22、Ⅱ 僅無BFU-E生長，骨髓增生重度減低 無效 依賴輸血Ⅲ BFU-E減少，骨髓增生重度減低 有效 不依賴輸血Ⅳ BFU-E和CFU-E低于正常，骨髓增生減低 不需要 不依賴輸血Ⅴ BFU-E稍減少，輕度貧血

23、 不需要 不依賴輸血Ⅵ BFU-E和CFU-E正常或稍減少，血象正常 不需要 不依賴輸血,Fanconi貧血的臨床表現(xiàn)遺傳方式 常染色體隱性遺傳病發(fā)病時間 多與5~10歲發(fā)病男：女 1.3：1發(fā)育情況 發(fā)育不良， 歲年齡增長逐漸出現(xiàn)發(fā)育停滯

24、先天性畸形 體格矮小，骨骼畸形，小頭畸形， 智力低下，腎臟萎縮典型表現(xiàn) 褐色沉著斑，生殖器發(fā)育不全并發(fā)癥 多種惡性腫瘤，以髓性白血病多見,Fanconi貧血的診斷,臨 床 表 現(xiàn),（一）有貧血的一般表現(xiàn)，無肝脾和淋巴結(jié)腫大，常見皮膚色素沉者，或片狀棕色斑，可有出血傾向和感染。（二）伴有先天畸形，如皮膚異常，骨骼畸形（拇指缺如或

25、畸形、第一掌骨發(fā)育不全，尺骨和腳趾畸形等），泌尿生殖系特別是腎畸形或先天性心臟病等。體格矮小，小頭畸形，智力低下等。（三）家族中可見同樣患者，10%~30%父母為近親結(jié)婚。,實 驗 室 檢 查,（一）血象：全血細(xì)胞減少，血小板減少出現(xiàn)最早，而后白細(xì)胞減少。貧血屬于正細(xì)胞性，但也可見紅細(xì)胞大小不等。網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著降低。（二）骨髓象：骨髓增生不良，脂肪增多，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿和組織細(xì)胞增多。,（三）骨髓造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：CFU-

26、E和CFU-C數(shù)量均減少，根據(jù)其骨髓單個核細(xì)胞在提外的生長情況可分為5個等級：①無任何紅系細(xì)胞生長，骨髓增生重度減低；②無BFU-E生長，骨髓增生重度減低；③BFU-E減少，骨髓增生重度減低，但不需輸血，性激素治療有效；④BFU-E稍減少，輕度貧血和/或血小板減少和/或大細(xì)胞增多；⑤CFU-E和CFU-C正?；蛏陨?，血象基本正常，不需治療。,（四）染色體檢查：可見染色體斷裂、缺失、易位、環(huán)狀或多著絲點畸形；（五）抗堿血紅蛋白

27、增多和紅細(xì)胞抗原持續(xù)存在，約半數(shù)患兒出現(xiàn)氨基酸尿。（六）X線骨骼檢查及腎盂造影對本病診斷有參考價值,全血細(xì)胞減少，骨髓增生不良，伴先天畸形，臨床上可考慮本病。淋巴細(xì)胞培養(yǎng)，加DNA交聯(lián)劑后出現(xiàn)大量染色體斷裂等異常是診斷本病的主要依據(jù)。,再 生 障 礙 危 象,一、概 念,再生障礙危象（Aplastic Crisis）是由于多種原因所致的骨髓造血功能急性停滯，亦稱為急性造血功能停滯（Acute Arrest of Hemopoi

28、esis, AAH),二、病 因,原有疾?。《靖腥舅幬?三、臨 床 表 現(xiàn),原發(fā)病表現(xiàn)紅系造血停滯時可出現(xiàn)突然貧血或原有貧血加重粒系造血停滯及血小板減少可伴高熱、原有發(fā)熱加重或有出血傾向本病預(yù)后良好，1-2周恢復(fù),三、實 驗 室 檢 查,1、血 象,Hb、RBC、Hct明顯減少Ret急劇下降或為0粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞相對增多，粒系可見中毒顆粒、異型淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞血小板明顯減少,,,,,2、骨 髓