再生障礙性貧血診治

1、再生障礙性貧血（AA）診治中應(yīng)注意的幾個問題,華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院血液科 閆振宇2015-4-25,參考文獻,再生障礙性貧血診斷治療專家共識，中華血液學(xué)雜志，2010，3:（11）。英國再生障礙性貧血診斷和治療指南，2009。Clinical management of aplastic anemia，Expert Rev，Hematol.2011：4（2）221-230.How I treat acquired apla

2、stic anemia.blood,2012,4(19).Diagnosis of acquired aplastic anemia.Bone Marrow Transplatation,2013,48:162-167.Front-line immunosuppressive treatment of acquired aplastic anemia. anemia.Bone Marrow Transplatation,2013,4

3、8:174-177.Management of the refractory aplastic anemia patient:what are the options?blood,2013,9(19).,AA診斷和治療簡史,1888年Ehrlich首次報道了AA。1975年Camitta推薦的AA診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)沿用至今1987年和2000年我國專家根據(jù)Camitta標(biāo)準(zhǔn)推出了中國AA診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)2009年英國血液學(xué)會出版了《A

4、A診斷和治療指南》2010年AA診斷和治療中國專家共識,對AA概念的理解-定義,AA是由多種病因、多種發(fā)病機制引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓有核細(xì)胞增生低下、全血細(xì)胞減少以及由此導(dǎo)致的貧血、出血和感染。AA是一組異質(zhì)性疾病。,對AA概念的理解-分類,遺傳性/先天性Fanconi Anemia，F(xiàn)A先天性角化不良（DKC）Diamond-Blackfan Anemia（DBA）Shwachmann-Diamond

5、綜合征（SDS）等,獲得性藥物性（6個月以內(nèi)）化學(xué)性/毒物（職業(yè)史重要）感染性肝炎（發(fā)病前2-3月黃疸史）特發(fā)性/原發(fā)性-常見的AA,對原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機制的理解,傳統(tǒng)機制學(xué)說“種子”“土壤”“蟲子”,新機制的確立（2005年ASH年會）AA是一種自身免疫性疾病，是T細(xì)胞異?；罨?功能亢進（γ-干擾素,IL-2,CD8+T和Th1↑）→骨髓損傷、CD34+造血細(xì)胞凋亡（Fas介導(dǎo)）和造血功能衰竭。,AA的流行病學(xué),

6、發(fā)病率歐美0.2/10萬，亞裔是歐美的2-3倍（我國無數(shù)據(jù)）第一個發(fā)病高峰在10-25歲第二個發(fā)病高峰在＞60歲60歲以上稱為老年性AA,AA實驗室檢查應(yīng)注意的問題-1,必查項目血Rt+Ret+DCBM：至少包括髂骨和胸骨骨髓活檢：至少2cm流式：CD34+細(xì)胞計數(shù)血生化+血液三項甲功病毒學(xué)（肝炎病毒+EBV+CMV）PNH克隆自身抗體+風(fēng)濕抗體細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)核型分析、FISH以及遺傳性疾病篩查影像學(xué)檢查：

7、胸部X線/CT、腹部B超和EKG,選查項目骨髓造血細(xì)胞膜自身抗體淋巴細(xì)胞亞群：如T細(xì)胞亞群、CD4+細(xì)胞亞群造血調(diào)控因子：IFN-γ、TNF-α、IL-2等。,AA實驗室檢查應(yīng)注意的問題-2,血常規(guī)檢查：疾病早期可表現(xiàn)為一系減少，尤其是血小板減少，而且血小板體積變小。貧血常伴Ret減少及巨大紅細(xì)胞，而且常出現(xiàn)不均一性紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞出現(xiàn)中毒顆粒。BM：紅細(xì)胞生成減少或缺失，可見明顯的異常紅細(xì)胞，因此不能單獨將此作為MDS

8、的診斷依據(jù)。異常核分裂像是MDS指征，不是AA證據(jù)。骨髓活檢：骨皮質(zhì)下淺層髓質(zhì)本身就增生低下，避免活檢取該處，故取活檢至少2cm。,AA實驗室檢查應(yīng)注意的問題-3,PNH克隆CD55、CD59計數(shù)是診斷PNH的敏感方法。50%的AA患者會出現(xiàn)少量PNH克隆，意義不是很清楚，這些克隆可以保持不變、減少、消失或增加。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查12%的非典型AA有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，而非MDS特有。常見的有+8，+6，5q-和7號、13號染色體

9、異常。有遺傳學(xué)異常應(yīng)3-6月復(fù)查一次，若增多提示疾病轉(zhuǎn)化。,AA診斷應(yīng)注意的問題-1,診斷標(biāo)準(zhǔn)血常規(guī)：全血細(xì)胞減少，校正后的Ret比例＜1%，淋巴細(xì)胞比例增高。至少符合三項中兩項：HGB＜100g/L，BPC＜50*109/L,ANC＜1.5*109/L。BM：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小粒空虛，非造血細(xì)胞比例增高，巨核細(xì)胞明顯減少或缺如；紅系、粒系均明顯減少。骨髓活檢：增生減低，造血組織減少，脂肪組織和非造血組

10、織增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細(xì)胞。除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性BMF。注意：對于血象兩系或三系減少，但是達不到上述標(biāo)準(zhǔn)者不能診斷為AA。,AA診斷應(yīng)注意的問題-2,AA程度確定（分型）SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)（Camitta標(biāo)準(zhǔn)）骨髓細(xì)胞增生程度＜正常的25%，如≥25%但＜ 50%，則殘存的造血細(xì)胞應(yīng)＜30%。血常規(guī)：需具備下列三項中的兩項： ANC＜0.5*109/L，BPC＜ 20*109/L,校正的Ret ＜

11、1%或絕對值＜ 20*109/L 。若 ANC＜0.2*109/L，稱為VSAANSAA：未達到SAA標(biāo)準(zhǔn)者。,AA原發(fā)病的治療流程,患者年齡,≤ 40歲,＞40歲,HLA相合同胞供者,HLA相合同胞供者骨髓移植,是,否,標(biāo)準(zhǔn)IST（ATG+CsA）,療程6個月,維持CsA用量，逐漸減量，維持1-2年,50歲（或50-60歲狀態(tài)良好者）可行骨髓移植,不做移植者，第2次ATG+CsA,療效6個月,好,不好,選擇方案,支持治療,對ATG

12、有反應(yīng)，第三次ATG雄激素新型免疫抑制劑臍血或半相合供者骨髓移植,好,不好,AA治療中應(yīng)注意的問題-ATG/ALG,第一次ATG/ALG無效或復(fù)發(fā)者推薦第二次ATG/ALG。第二次ATG/ALG的間隔在6月左右。第二次ATG/ALG選擇另一個動物種屬來源，以減少發(fā)生過敏反應(yīng)和嚴(yán)重出血風(fēng)險。ATG/ALG對年齡無限制，但老年人治療前要評估并發(fā)癥，如出血、感染和心血管事件等。,標(biāo)準(zhǔn)IST治療（ATG+CsA）,IST指征：SA

13、A和VSAA：無MSD供者；NSAA：依賴成分輸血，或因ANC明顯降低，存在嚴(yán)重感染傾向者；輕癥患者(無需依賴成分輸血，外周血常維持于安全水平的NSAA)，可以先行觀察，根據(jù)外周血常隨訪結(jié)果，再確定是否采用IST。,標(biāo)準(zhǔn)IST治療（ATG+CsA）,ATG 以往國外普遍以馬-ATG(H-ATG)作為首選劑型，將兔-ATG(R-ATG)應(yīng)用于H-ATG無效或復(fù)發(fā)者的第2次IST治療。由于目前H-ATG供應(yīng)不足，且R-ATG和H-AT

14、G的制藥原理與作用靶點(T淋巴細(xì)胞)基本相似，近期報道采用R-ATG作為首選劑型也能獲得顯著療效等原因，故(09版指南》已將R-ATG作為首選劑型。推薦R-ATG劑量為3.75ms/(kg·d)，5 d，每日劑量緩慢靜脈輸注12～18 h。,ATG后患者的管理,90%患者在ATG后3個月內(nèi)有反應(yīng)，少數(shù)在3-6個月內(nèi)。期間加強輸血支持治療，PLT ＜ 10*109/L或出血時輸注血小板。貧血癥狀時輸RBC。中性粒細(xì)胞減少伴

15、發(fā)熱時，及時胸部和副鼻竇CT檢查（而不是胸片），積極廣譜抗生素，經(jīng)驗型抗真菌治療。,標(biāo)準(zhǔn)IST治療（ATG+CsA）,CsA每日劑量5 mg/(kg·d)，可與ATG同時開始。維持CsA血谷質(zhì)量濃度在成人為150～250ug/L，兒童為100～150ug/L。長療程，慢減量：足量CsA需服用至達到該患者的最佳療效，并維持12個月以上方能緩慢減量。每3個月減量1次，每次減量25 mg為宜，以降低復(fù)發(fā)率。ATG+CsA對S

16、AA的5年OS 60-80%，但是復(fù)發(fā)率40%，多研究顯示端粒長度越短復(fù)發(fā)率、克隆演變和死亡率越高。,AA治療-雄激素,雄性激素的療效得到了比較充分的肯定，可明顯促進紅細(xì)胞系造血，甚至可能有助于外周血三系回升，并有助于提高ATG的療效。僅推薦應(yīng)用于IST無效或無法接受IST的CAA患者。由于其副作用，監(jiān)測肝功能和肝臟B超。,AA治療中應(yīng)注意的問題-造血因子,AA不推薦應(yīng)用重組EPO，除非是產(chǎn)生抗EPO抗體的純紅再障。重組TPO尚無

17、結(jié)論，第二代血小板生成刺激因子正在臨床試驗。G-CSF不應(yīng)用于出診AA，但若患者存在嚴(yán)重的感染，可短期應(yīng)用G-CSF，用藥一周無反應(yīng)停用。GM-CSF不推薦應(yīng)用于AA合并感染的治療。,AA治療中應(yīng)注意的問題-其他免疫抑制劑,大劑量CTX（45mg/kg*4d）：引起患者全血細(xì)胞減少期延長而導(dǎo)致而導(dǎo)致輸血及血小板增加以及發(fā)生嚴(yán)重感染增加而停用。因此，大劑量CTX不用于不做骨髓移植的初診患者或ATG+CsA失敗的患者。麥考酚酸酯（MM

18、F）：主要用于治療CAA，尚無系統(tǒng)性治療AA研究。阿倫單抗：正在進行臨床研究，結(jié)果待公布。普樂可復(fù)（FK506）：與CsA抑制T細(xì)胞活化的信號通路相同但作用更強、腎毒性更小，且不引起牙齦增生，因此被用來替換CsA用于AA治療，值得探索。雷帕霉素：與CsA有協(xié)同作用，但ATG+CsA基礎(chǔ)上加雷帕霉素不能提高患者治療反應(yīng)率，對難治復(fù)發(fā)者正在研究。潑尼松：不用于AA的治療，無效還會誘發(fā)感染。,AA治療中應(yīng)注意的問題-輸血支持,PLT輸

19、血指征：PLT＜10*109/L或發(fā)熱時＜20*109/L預(yù)防性輸注。警惕藥物和感染引起的血小板輸注無效，如AmB和萬古霉素。嚴(yán)重出血者不受上述限制。HGB輸注指征為HGB ＜60g/L。老年、代償反應(yīng)能力低或伴感染、疼痛、發(fā)熱者放寬至＜ 80g/L。,AA治療中應(yīng)注意的問題-其他治療,感染的預(yù)防和治療欲進行骨髓移植及ATG/ALG治療者需要預(yù)防性應(yīng)用抗真菌和抗病毒治療。骨髓移植者需預(yù)防性應(yīng)用SMZco防卡氏肺孢子蟲感染，單純

20、ATG/ALG治療者不必常規(guī)應(yīng)用。若發(fā)生發(fā)熱，按“中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱”的治療原則來處理。袪鐵治療：鐵蛋白超過1000ug/L應(yīng)予以袪鐵。疫苗接種：可能導(dǎo)致BMF或AA復(fù)發(fā)。,AA治療中應(yīng)注意的問題-異?？寺〉奶幚?少部分AA患者在診斷時存在細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，常見的有+8、+6、5q-和7號、13號染色體異常。一般異常克隆僅占總分裂象的很小部分，可能為一過性，可以自行消失。一些研究顯示有無上述遺傳學(xué)異常的AA患者對IST的反

21、應(yīng)類似。有異常核型的從患者應(yīng)該每隔3—6個月進行1次骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。,AA治療中應(yīng)注意的問題-伴有PNH克隆的處理,在AA患者可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克隆(>50％)的AA患者慎用ATG／ALG治療，可暫按PNH處理。AA-PNH或PNH-AA綜合

22、征患者治療以針對PNH為主，兼顧AA。,AA治療中應(yīng)注意的問題-合并妊娠的處理,AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要支持治療。AA患者妊娠后，疾病可能進展。妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者血小板計數(shù)在20 X 109／L以上。不推薦妊娠期使用ATG／ALG，可予CsA治療。妊娠期間應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者孕情、血常規(guī)和重要臟器功能。,AA治療中應(yīng)注意的問題-老年患者的處理,一項臨床研究納入24例老年SAA患者，7例接受

23、標(biāo)準(zhǔn)劑量的ATG+/-CsA，17例接受減量的IST（至少減50%）。6例中多數(shù)死于早期感染，其中多數(shù)是標(biāo)準(zhǔn)劑量組。減低劑量組14例有9例獲治療反應(yīng)，3年OS達到49%。結(jié)論：減低劑量的IST更適合老年SAA。,AA治療的療效標(biāo)準(zhǔn)判定,基本治愈：貧血和出血癥狀消失，Hb達120g/L(男)、達110g/L（女），WBC達4×109/L，BPC達100×109/L，隨訪1年以上未復(fù)發(fā)。緩解：貧血和出血癥狀消失，