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1、第32章 消化系統(tǒng)用藥,中藥藥理教研室 吳斐華,Drugs affecting gastrointestinal system,,1. 抗?jié)兯? 抗酸藥; 抑制胃酸分泌藥; 增強(qiáng)胃粘膜屏障功能的藥物; 抗幽門螺旋桿菌藥消化功能調(diào)節(jié)藥助消化藥止吐藥增強(qiáng)胃腸動(dòng)力藥止瀉藥與吸附藥瀉
2、藥利膽藥,第一節(jié) 抗?jié)兯?(Antiulcerants),1、消化性潰瘍(peptic ulcer)的發(fā)病與粘膜局部損傷和保護(hù)機(jī)制之間的平衡失調(diào)有關(guān)。2、損傷因素(胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌)增強(qiáng)或保護(hù)因素(粘液/HCO3-屏障和粘膜修復(fù))減弱,均可引起消化性潰瘍。,3、常見病史長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥物;慢性感染幽門螺桿菌,第一節(jié) 抗?jié)兯?(Antiulcerants),1、消化性潰瘍:是指發(fā)生在胃和十二指腸的潰瘍,其發(fā)
3、病率為10%~12%; 發(fā)病機(jī)制: 與黏膜局部損傷因素和保護(hù)機(jī)制之間的平衡失調(diào)有關(guān);2、抗消化性潰瘍藥作用: 減輕癥狀、促進(jìn)愈合、防止復(fù)發(fā)或減少?gòu)?fù)概率,第一節(jié) 抗?jié)兯?抗?jié)兯幬锓诸? 抗酸藥; 抑制胃酸分泌藥; 增強(qiáng)胃粘膜屏障功能的藥物; 抗幽門螺旋桿菌藥,一、抗酸藥 Antacids 能中和胃酸,降低胃內(nèi)pH的弱堿性無機(jī)藥物。 作用持
4、久,不吸收,不產(chǎn)氣,不致腹瀉和便 秘,對(duì)胃粘膜及潰瘍面有保護(hù)和收斂作用。常用藥物有: 氫氧化鋁 aluminum hydroxide 氫氧化鎂 magnesium hydroxide 三硅酸鎂 magnesium trislicate 碳 酸 鈣 calcium carbonate 碳
5、酸氫鈉 sodium bicarbonate 僅中和已經(jīng)分泌的胃酸,不能調(diào)節(jié)胃酸分泌,非治療消化性潰瘍的首選藥。,二、抑制胃酸分泌藥胃酸由壁細(xì)胞分泌,受多種因素調(diào)節(jié);胃酸是誘發(fā)消化性潰瘍的主要因素。H+-K+-ATP酶(質(zhì)子泵)包括: 1、H2受體阻斷藥; 2、 H+-K+-ATP酶抑制藥 3、 M受體阻斷藥; 4、胃泌素受體阻斷藥。,,最常用抑制胃酸分泌藥物,
6、,,Ⅰ,Ⅱ,基底側(cè),Ⅲ,靠腺腔的細(xì)胞膜,組胺、促胃液素和Ach對(duì)壁細(xì)胞的作用,固有膜中ECL:腸嗜鉻樣細(xì)胞,壁細(xì)胞,M R,H2R,CCK2 R,M R,重要調(diào)節(jié),1、H2受體阻斷藥H2R興奮→Cell內(nèi)cAMP↑→興奮H+—K+—ATP酶→促進(jìn)胃酸分泌。阻斷H2受體: ①基礎(chǔ)胃酸,夜間胃酸分泌均↓; ②抑制胃泌素、進(jìn)食、迷走神經(jīng)興奮藥引起的胃酸分泌; ③胃蛋白酶分泌也↓。
7、 入睡前服用,治療十二指腸潰瘍的首選,西咪替丁 Cimetidine臨床應(yīng)用: 消化性潰瘍,上消化道出血,促胃液素分泌瘤。不良反應(yīng): 發(fā)生率1—5%。 一般; C.N.S:焦慮、定向障礙、幻覺; 內(nèi)分泌:抗雄激素,促催乳素分泌; 其它:心動(dòng)過緩、肝、腎損害,WBC↓; 肝藥酶抑制作用。,2、H+-K+-ATP酶抑制藥H+-K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵( H+
8、泵)α亞單位由1033-1034個(gè)AA組成 β亞單位由300個(gè)AA組成→貯于parietal Cell的管狀囊泡和分泌管上→有 H+、Mg2+、ATP存在時(shí)→H+-K+-ATP酶被磷酸化→H+移至胞外,K+移至壁細(xì)胞內(nèi)→胃酸分泌。該酶是多種胃酸分泌刺激的效應(yīng)環(huán)節(jié),影響該酶的藥物作用強(qiáng)大。,,異二聚體,奧美拉唑 Omeprezole弱酸性的苯并咪唑類化合物,在酸性的parietal Cell分泌小管內(nèi),轉(zhuǎn)化為次磺酸和亞磺酰
9、胺,后者與H+-K+-ATP酶α亞單位共價(jià)結(jié)合使酶滅活,抑制胃酸和胃蛋白酶分泌。對(duì)胃泌素、組胺、Ach、食物等因素誘發(fā)的均可抑制。 24 h抑制率達(dá)95%;清晨口服20 mg可控制胃內(nèi)pH在3以上達(dá)16-18 h;大劑量可達(dá)無酸狀態(tài);有抗幽門螺旋桿菌作用。,臨床應(yīng)用: 胃及十二指腸潰瘍; 反流性食道炎有效率達(dá)75%-85%。不良反應(yīng):發(fā)生率約1.1~2.8% 一般;
10、 皮疹、外周神經(jīng)炎、性激素紊亂; W.B.C↓,肝損、偶見; 連續(xù)用藥≯8周。,,上市的質(zhì)子泵制劑:,奧美拉唑(omeprazole,1987-1988年瑞典上市)、蘭索拉唑(2代,lansoprazole,1992年法國(guó)上市)、泮妥拉唑(3代,pantoprazole,1994年南非上市),雷貝拉唑( 3代, rabeprazole,1998年美國(guó)上市)。,,泰妥拉
11、唑(tenatoprazole,2003年上市) 日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)的一種新型胃H+-K+-ATP 酶抑制劑,.,阿斯特拉-捷利康公司的奧美拉唑, 1996年成為世界頭號(hào)暢銷藥,銷售額約34億美元,2001年銷售額達(dá)約60億美元。,3、M受體阻斷藥 哌侖西平 pirenzepine藥理作用: 抑制M1受體,對(duì)M2受體也有阻斷; 抑制胃酸分泌作用,但弱于
12、H泵抑制劑; 阻斷Ach對(duì)胃粘膜中ECL細(xì)胞的激動(dòng)作用,減少His釋放; 抑制G細(xì)胞MR激動(dòng)作用,減少胃泌素釋放; 解痙作用。目前少用于潰瘍治療。,,4、胃泌素受體阻斷藥 丙谷胺特點(diǎn): 抑制胃酸分泌; 促進(jìn)胃粘膜粘液合成; 增強(qiáng)粘液-碳酸氫鹽屏障 用于胃、十二指腸潰瘍和胃炎; 療效差,很少單獨(dú)使用; 偶爾有
13、口干、失眠等癥狀。,三、增強(qiáng)胃粘膜屏障功能藥物,胃粘膜屏障:細(xì)胞屏障和粘液-碳酸氫鹽屏障.前列腺素:激活胃粘膜層上前列腺素(PGE2,PGI2)受體,促進(jìn)粘液和HCO3-分泌;增加胃粘膜血流量,促進(jìn)損傷創(chuàng)面的愈合。COX-1存在于胃腸粘膜,產(chǎn)生前列腺素。增強(qiáng)胃粘膜屏障藥物:增強(qiáng)細(xì)胞屏障和粘液-碳酸氫鹽屏障或二者的增強(qiáng)效應(yīng)而抗?jié)儭?4,粘膜表面的上皮細(xì)胞分泌粘液和HCO3-;前列腺素激活基側(cè)膜的PGE2和PGI2 R,促進(jìn)粘液和
14、HCO3-分泌,米索前列醇 misoprostol與胃壁細(xì)胞和胃粘膜的前列腺素受體結(jié)合可刺激胃粘液和HCO3-分泌→維持粘膜細(xì)胞完整性①抑制基礎(chǔ)胃酸分泌;②抑制組胺、胃泌素,食物刺激所致胃酸分泌;③胃蛋白酶分泌↓。 有較強(qiáng)的保護(hù)作用。,臨床應(yīng)用: 胃、十二指腸潰瘍、胃炎所致出血; 非甾體抗炎藥所致胃粘膜損傷、潰瘍,防止復(fù)發(fā)。 不良反應(yīng): 輕; 興奮子宮,致流產(chǎn),孕婦禁用。,硫糖鋁,與潰瘍面的親
15、和力是正常粘膜的6倍,形成保護(hù)屏障;促進(jìn)胃和十二指腸粘膜合成PGE2;增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子作用,使之聚集于潰瘍區(qū),促進(jìn)潰瘍愈合;抑制幽門螺桿菌繁殖,阻止該菌的蛋白酶和脂酶對(duì)粘膜的破壞。,,【注意事項(xiàng)】在酸性環(huán)境中發(fā)揮作用,不宜與堿性藥合用;與布洛芬、吲哚美鋅、氨茶堿、四環(huán)素、地高辛合用,能降低上述藥物的生物利用度; 減少甲狀腺素的吸收。[臨床應(yīng)用]治療消化性潰瘍、反流性食管炎、慢性糜爛性胃炎等,麥滋林
16、marzulene,增加PGE2合成,粘液合成,促進(jìn)粘膜細(xì)胞增殖----------------- (99%谷氨酰胺)抗炎,抑制胃蛋白酶活性。 ----0.3%的水溶性“奧”。,四、抗幽門螺桿菌藥: 我國(guó)感染率達(dá)60%; 城市為50%; 農(nóng)村為68.8%; 26萬(wàn)人/年死于胃癌,幽門螺桿菌( G-厭氧菌)與以下胃腸疾病密切相關(guān):慢性胃炎
17、;消化性潰瘍;胃癌;胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織樣惡性淋巴瘤。清除幽門螺桿菌可明顯降低十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)率甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、抗胃酸分泌藥等為常用藥。單一應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性,2-3種聯(lián)合用藥。,根除幽門螺桿菌三聯(lián)療法方案,1、質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林1500-2000mg/d+甲硝唑 800mg/d或呋喃唑酮200mg/d 7-14天2、質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素500-1000mg/d+阿莫西林2000mg/d或甲硝唑 80
18、0mg/d或呋喃唑酮200mg/d 7天3、枸櫞酸鉍鉀480 mg/d+克拉霉素500mg/d甲硝唑 800mg/d或呋喃唑酮200mg/d 7天/////////////,第二節(jié) 消化功能調(diào)節(jié)藥,一、助消化藥-----用于消化不良 為消化液成分或?yàn)榇龠M(jìn)消化液分泌藥: 稀鹽酸; 胃蛋白酶;胰酶;干酵母Yeast tablets :尚含多種B族維生素乳酶生:分解糖類,產(chǎn)生乳酸,二、止吐藥,參與嘔吐
19、反射:嘔吐中樞和化學(xué)催吐感受區(qū)H1 受體阻斷藥M 受體阻斷藥多巴胺(D2)受體阻斷藥5-HT3 受體拮抗藥,,1、H1 受體阻斷藥如苯海拉明,中樞鎮(zhèn)靜和止吐,防治暈動(dòng)病。2、M 受體阻斷藥東莨菪堿、阿托品阻斷嘔吐中樞和外周反射途徑中MR,降低迷路感受器的敏感性和抑制小腦前庭通路的傳導(dǎo),抗暈動(dòng)病。,3、多巴胺受體阻斷藥,--甲氧氯普胺metoclopramide〔作用〕CNS:作用于中樞化學(xué)感受區(qū)(CTZ),阻斷D2
20、受體,高劑量阻斷5-HT3 受體;外周:胃腸道,促進(jìn)運(yùn)動(dòng),增加賁門括約肌張力,松弛幽門,加速胃排空和腸內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)〔應(yīng)用〕 慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙?!膊涣挤磻?yīng)〕錐體外系癥狀。,多潘立酮domperidone(嗎丁啉),阻斷上消化道的D2受體;具有胃腸推動(dòng)和抗嘔吐作用;不易通過血腦屏障,故錐體外系反應(yīng)罕見。用于治療慢性食后消化不良、惡心、嘔吐和胃潴留,對(duì)中度化療藥引起的嘔吐有效。,4、5-HT3 受體拮抗藥,
21、昂丹司瓊ondansetron競(jìng)爭(zhēng)性拮抗CNS和胃腸道5-HT3受體;明顯抑制抗癌藥順鉑所致的嘔吐;療效優(yōu)于甲氧氯普胺。,三、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力藥,MR激動(dòng)藥:氨甲酰膽堿膽堿酯酶抑制劑:新斯的明D2R阻斷藥:甲氧氯普胺5-HT4R激動(dòng)藥:西沙比利,四、止瀉藥,阿片制劑:非細(xì)菌感染性腹瀉;地芬諾酯:合成哌替啶衍生物,主作用于胃腸μ-R,CNS副作用小。用于功能性腹瀉;鞣酸蛋白:凝固、沉淀腸粘膜表面蛋白質(zhì),收斂作用;藥用炭:吸附
22、劑,起止瀉和阻止毒物吸收作用,五、瀉藥,1、刺激性:酚肽,蒽醌類;用于急、慢性便秘,腹部X線、內(nèi)窺鏡檢查及術(shù)前排空 腸內(nèi)容物等。2、滲透性:硫酸鎂,乳果糖;主要用于排除腸內(nèi)毒物及某些驅(qū)腸蟲藥服后連蟲帶藥一起排出3、潤(rùn)滑性:液體石臘。適用于老人、痔瘡及肛門手術(shù)等患者。,六、利膽藥,促進(jìn)膽汁分泌或膽囊排空藥物;常涉及膽汁酸。 一般用于膽石癥、膽囊炎的治療。茴三硫:增加膽酸、膽色素及膽固醇等固體成分的分泌 直接興奮肝細(xì)
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