甲狀腺疾病治療的現(xiàn)代觀點

1、甲狀腺疾病治療的現(xiàn)代觀點,,甲亢治療方法的選擇,抗甲狀腺藥物治療131I治療甲狀腺切除術(shù),Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,Comparison of ATA, ETA, and JTA (JPN) preferences for three therapeutic options*p< 0.0001.,選擇不同治療方

2、法的患者生存質(zhì)量,對GD治療后隨訪發(fā)現(xiàn)任意一種治療方案的患者的長期生存質(zhì)量相同,Abraham-Nordling M, et al. 2005. Thyroid. 15:1279-1286.,選擇不同治療方法的患者生存質(zhì)量,Abraham-Nordling M, et al. 2005. Thyroid. 15:1279-1286.,對GD治療后隨訪發(fā)現(xiàn)任意一種治療方案的患者的長期生存質(zhì)量相同,GD治療方案的選擇,GD患者131I治療的

3、目標及內(nèi)科處理,Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,ATD藥物對131I療效的影響,入組標準：臨床甲亢（TSH抑制， FT4/TT4/TT3水平升高）彌漫性甲腫抗甲狀腺自身抗體陽性24時碘攝取率升高 排除標準：年齡<18周歲妊娠/哺乳期已經(jīng)接受過131I或甲狀腺手術(shù)治療服用任何可能影響甲狀腺激素代謝的藥物,

4、Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,研究設(shè)計,,,,,,A: 未用藥 30 例,B: MMI 45 例,C: PTU 25 例,0,3,6,12,月,,,131I治療前15天停用ATD,100例GD甲亢患者，隨機分成如下3組：,,接受10-mCi標準單劑量131I治療,,,9,PTU：316.81±297.45d；460±141.4

5、2mg/d MMI：347.43±251.16d；40.22±4.38mg/d,,評價療效,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,研究結(jié)果,治愈:至少在131I治療12個月后，無ATD使用的情況下，實驗室和臨床證據(jù)表明有穩(wěn)定正常的甲狀腺功能或甲減。,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,

6、525-530.,研究結(jié)論,研究結(jié)果表明，即使在治療前15天停用PTU，仍然會降低治療的成功率建議考慮使用131I 治療甲亢時，避免使用PTU,Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530.,GD患者131I治療的內(nèi)科處理,適應人群隨甲亢的加重發(fā)生并發(fā)癥風險提高的GD患者癥狀十分明顯患者老年患者FT4水平為正常上限2-3倍的患者在131I治療之前和之后應用甲

7、硫咪唑、β腎上腺素能受體阻斷劑甲硫咪唑應在進行131I治療前3-5天停用；131I治療3-7天后重新開始并隨甲狀腺功能恢復逐漸減量，療程在4-6周以上,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD作用機制,TPO,TPO,干擾TPO介導的甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化過程，影響酪氨酸碘化及偶聯(lián)，抑制甲狀腺激素合成，不能 “根治”GD。當給予

8、足夠劑量時，控制甲亢非常有效 抑制淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀腺自身抗體水平下降，提高長期緩解率,,,MMI和PTU的比較,ATD的選擇,Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135.,甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶治療Graves病的比較,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,ATD的選擇

9、：MMI vs PTU,MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d,,治療GD,,有效性,安全性,入組/排除標準,入組標準：未經(jīng)治療的GD甲亢患者排除標準：年齡<16歲妊娠患者甲狀腺次全切除、131I治療、復發(fā)患者接受過ATD治療患者嚴重并發(fā)癥患者，如心衰接受糖皮質(zhì)激素或可能影響甲功藥物的患者,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):217

10、5-2162,研究設(shè)計,,,,,,A: MMI 30mg/d bid 135例,B: PTU 300mg/d tid 114例,C: MMI 15mg/d qd 124例,0,4,8,12,wks,入組,,,分析FT4/FT3 at 4/8/12wks,396 例診斷為GD甲亢患者，隨機分成如下3組：,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,FT4療效評價,Nakamura et al.

11、JCEM 2007 92(6):2175-2162,FT3療效評價,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,療效（治療前FT4<7ng/dl組）,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,療效（治療前FT4≥7ng/dl組）,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,研究結(jié)果－安全性,肝損傷：ALT

12、和AST升高大于正常值的2倍,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,皮疹,總體,肝損傷,白細胞減少,白細胞減少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,研究結(jié)論,推薦MMI15mg/d作為輕/中度GD首選推薦MMI30mg/d作為中重度GD治療的選擇，約3個月內(nèi)可以使甲功恢復正常不推薦PTU作為治療GD的首選,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6)

13、:2175-2162,美國藥物引起的急性肝功能衰竭而進行的肝移植的調(diào)查,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,病人收集時間： 1990.01.01－2002.10.31 51741 肝移植受體：51294 例為非藥物所致急性肝壞死 492例為藥物所致急性肝壞死

14、 135例來自非UNOS 357例來自UNOS 87 例被排除：18例有器官移植史；

15、 69例藥物未確定 270 例明確藥物服用史者納入本研究 平均年齡: 33歲 女性：76% 高加索白人：76%,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,研究概況,資料來源：United Network of Organ Sharing (UNOS).器

16、官資源共享網(wǎng)絡(luò),Acetaminophen（對乙酰氨基酚）：124（46%）INH（異煙肼）：24 （17.5%）PTU：13 （9.4%）（4 children<age 18）Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%）Valproate（2-丙基戊酸鈉）：10（7.5%）Amamita mushrooms ：9（6.6%）Others：80 （29.6％）,Liver Transplantation 2004,1

17、0( 8) :1018-1023,引起急性肝壞死的藥物,PTU組1年生存率84%,Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023,藥物所致肝移植的生存率,FDA報告：ATD的副作用,PTU 1947年在美國上市，PTU引起的肝損傷增加1969－2008.10 “FDA Adverse Events Reporting System”共收到32例PTU相關(guān)的嚴重肝損害報告 2

18、2例成人；12例死亡，5例肝移植， 妊娠婦女2例；1例肝移植，1例死亡 10例兒童；1例死亡，6例肝移植?治療的任何時間均可發(fā)生（6~450天，平均120天）每天平均劑量~300 mg（成人和兒童）病因：過敏或自身免疫,,新的抗甲狀腺藥物推薦,ATD的選擇,MMI：GD的患者使用ATD均可應用PTU：妊娠早期 甲狀腺危象 對MMI

19、不敏感同時又拒絕131I治療或手術(shù)建議考慮使用131I 治療甲亢時，避免使用PTU,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,在開始應用ATD治療GD之前，建議所有患者進行基礎(chǔ)的全血細胞計數(shù)和白細胞分數(shù)測定在開始應用ATD治療GD之前，建議測定包括膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶在內(nèi)的肝臟功能在應用ATD之前以及每次隨訪中，醫(yī)生應告知患者當出現(xiàn)皮疹，黃

20、疸，血便或尿色加深，關(guān)節(jié)疼痛，腹痛，惡心，發(fā)熱或咽炎等癥狀時應立即停藥并到醫(yī)院就診,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的應用,對于所有應用ATD治療的患者，在發(fā)熱以及患咽炎時應進行WBC總數(shù)和分數(shù)測定對服用PTU后產(chǎn)生癢疹、黃疸、白陶土樣便、尿色加深、關(guān)節(jié)痛、腹痛腹脹、厭食、惡心或乏力的患者應檢測肝功中性粒細胞絕對計數(shù)低于5

21、00/mm3或 肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限5倍以上 是應用ATD治療的禁忌證,ATD的應用,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,甲亢本身即可導致輕度肝功異常。1/3患者使用PTU可誘發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶的一過性升高；4%服用PTU的患者存在血清轉(zhuǎn)氨酶的明顯升高，可達正常上限的3倍以上服用ATD的患者應常規(guī)監(jiān)測肝功，尤其在治療開

22、始后的前6個月對于甲狀腺毒癥正在改善的患者，堿性磷酸酶升高而其他肝功指標正常不能提示肝毒性的惡化若轉(zhuǎn)氨酶水平達正常高限的2-3倍（升高不論是在治療起始、偶然發(fā)現(xiàn)、有臨床癥狀時測得），應1周內(nèi)復查如未改善則應停止PTU治療。停藥后，應每周復查肝功直至肝功恢復正常,ATD的應用,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,監(jiān)測周期為4-8周，直

23、至應用最小ATD劑量能達到甲狀腺功能的正常水平甲功正常，可每2-3個月檢測一次在ATD治療后數(shù)月血清TSH仍可保持在受抑制的狀態(tài)，在治療早期TSH不是監(jiān)測的最佳指標,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的監(jiān)測,若選用MMI為首選藥時，療程約12-18個月，血清TSH、FT4及T3水平正常達1年以上可以停止ATD治療停ATD

24、前需測定TRAb，TRAb水平正常提示疾病恢復的可能性大應用MMI足療程后仍為甲亢，應考慮131I治療或甲狀腺切除術(shù)。對于尚未恢復且傾向ATD治療的患者可繼續(xù)應用小劑量MMI治療12-18個月以上,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的療程,影響ATD療程的因素,延長總療程的因素系統(tǒng)ATD治療后停藥復發(fā)治療過程中ATD減量反

25、復甲狀腺II度以上腫大≥80 gTRAb持續(xù)高水平兒童和青少年男性、吸煙者彩超顯示甲狀腺血流增加不遵守醫(yī)囑,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,易于緩解的因素輕癥甲狀腺腫不明顯TRAb陰性,亞臨床甲亢的治療,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hypert

26、hyroidism,妊娠期GD治療建議,妊娠期甲亢治療的監(jiān)測,每月監(jiān)測一次甲功，及時調(diào)整ATD的劑量 妊娠期GD患者應使用最低劑量的ATD將 TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平 FT4保持或者稍高于非妊娠期參考值的上限 并使TSH受到抑制 血清TSH不作為指導治療的唯一指標,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,兒童及青少年

27、GD治療,只有MMI可用于兒童。最初選擇MMI，如果治療一個療程后仍未達到緩解，只要藥物的不良反應未出現(xiàn)、甲亢狀況可以被控制，仍可以繼續(xù)使用MMI治療MMI治療可持續(xù)到兒童達到足以進行131I和手術(shù)治療的年齡MMI用量： 嬰兒：1.25 mg/天；1-5歲：2.5-5.0 mg/天； 5-10歲： 5- 10 mg/天; 10 -18 歲：10-20 mg/天131I治療：年齡小

28、于5歲避免使用 5-10歲：可以應用，經(jīng)計算131I的劑量應該 10歲：如果甲狀腺組織的劑量>150 µCi/g ，可以應用當明確需要改變治療治療方案但選擇131I年齡又太小時，應選擇手術(shù)治療,Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,治療藥物的選擇 治療劑量 監(jiān)測指標 治療目標,甲減的治療問題

29、,甲減替代治療藥物,劑 量,取決于患者的年齡、體重和病因 成年患者 L-T4替代劑量 1.6-1.8µg/kg/天 兒童需要較高的劑量，大約 2.0µg/kg/天 老年患者則需要較低的劑量，大約 1.0µg/kg/天 甲狀腺癌術(shù)后的患者需要大劑量抑制 2.2µg/kg/天妊娠時的替代劑量需要增加 30-50%或2.4µg/kg/天,Jacqueline Jonklaas.

30、Endocr Pract. 2010;16:71-79,性別和激素狀態(tài)對L-T4劑量的影響,未停經(jīng)女性 停經(jīng)女性 男性 未停經(jīng)女性 停經(jīng)女性 男性,前瞻性研究：50例年齡18-65歲做甲狀腺全切術(shù)患者，術(shù)后6-8周、12-16周、6月、12月隨訪，LT4起始劑量按Kg計算（良性結(jié)節(jié) 1.7μg/Kg.d；甲狀腺癌： 2.2μg/Kg.d,不同病因甲減影響L-T4增加的劑量,Loh et al thyroid 2009, 13:2

31、69,(A) 妊娠期所有病人； (B) 原發(fā)性甲減 ；(C) GD或甲狀腺腫治療后甲減 ；(D) 甲癌治療后甲減,每天服藥一次，空腹服藥與其他藥物服用間隔4小時起始劑量和達到完全替代劑量所需時間 根據(jù)年齡、體重和心臟狀態(tài)確定 一般人群：起始劑量25 - 50 μg/d，每3-7天增加增加25μg老年、有心臟病者：小劑量起始1.25 - 25 μg/d，每1-2周增加25μg，至治療目標妊娠婦女：盡快增至治療劑量,服用

32、方法,監(jiān)測指標及頻率,劑量調(diào)整期，每間隔4-6周測定激素指標治療達標后，需要每6-12個月復查一次妊娠期甲減每4周復查一次,臨床癥狀和體征消失，TT4或FT4值維持在正常范圍。 一般人群0.5<TSH<2.0 mIU/L; 老年人：正常高限； 甲狀腺癌術(shù)后：高危：<0.1 mIU/L; 低危：<0.5 mIU/L繼發(fā)于下丘腦和垂體的甲減，治療目標為血清TT4或FT4達到正常范圍，不能把TSH正常

33、作為目標妊娠早期TSH<2.5 mIU/L，妊娠中晚期TSH<3.0mIU/L 或妊娠期特異性的TSH正常范圍，T4在正常范圍的上1/2,治療目標,亞臨床甲減的治療,L-T4是否伍用T3治療,抑郁改善,生活質(zhì)量改善,Simona Grozinsky-Glasberg,et al. JCEM, 2006,91:2592–2599,納入13個隨機臨床實驗的Meta 分析,L-T4是否伍用T3治療,疲乏無力,副作用,結(jié)