研究生藥物化學(xué)概論

1、藥物化學(xué)概論,藥物化學(xué),藥物化學(xué)的科學(xué)包括基于在分子水平上對藥物在體內(nèi)的作用機制的了解，設(shè)計和合成新型藥物。在任何一種藥物的設(shè)計過程中都必須考慮以下兩點。第一，藥物與體內(nèi)的靶分子結(jié)合，因此要達到預(yù)期的藥理作用最重要的是選擇正確的靶點。而所設(shè)計的藥物應(yīng)最大可能與靶點有效地、選擇性地結(jié)合，這在藥物化學(xué)領(lǐng)域中被稱為藥效學(xué)。第二，藥物要到達靶點必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)運。因此，能順利達到靶點藥物設(shè)計是十分重要的，這是在藥物化學(xué)領(lǐng)域中被稱為藥物代謝動力學(xué)。,

2、,藥物化學(xué)是在近20年中發(fā)展起來的。在此之前，研究的進展往往是通過反復(fù)試驗、直覺或者純粹的幸運所取得。根據(jù)已知活性化合物（稱為先導(dǎo)化合物）的結(jié)構(gòu)合成了大量的類似物，但對藥物作用的具體機制或者與藥物結(jié)合的靶點結(jié)構(gòu)卻知之甚少。如今生物學(xué)上的進步已經(jīng)導(dǎo)致了人們對藥物靶點和藥物的作用機制有深刻地了解。因此，藥物設(shè)計是靶點導(dǎo)向的設(shè)計也是先導(dǎo)化合物導(dǎo)向的設(shè)計。,藥物化學(xué),,藥物,藥物通常是低分子量的（～100-500）可與大分子靶點結(jié)合會產(chǎn)生一種生

3、物學(xué)反應(yīng)的化學(xué)制品，藥物這種生物學(xué)反應(yīng)對治療來說是有益的，從毒性的角度來說是有害的。在臨床上應(yīng)用的大多數(shù)藥物，如果服用劑量高于規(guī)定劑量均會產(chǎn)生潛在的毒性。,,藥物的分類,藥物的分類： 1.根據(jù)藥理學(xué)作用進行分類具有止痛作用的鎮(zhèn)痛藥物，這種藥物分類方式對醫(yī)生很有用的，他們希望知道可使用的的藥物庫來處理實際問題，但是，因為對于具有止痛作用的藥物來說存在許多不同的靶點和作用機制。所以藥物化學(xué)家不滿意這種分類方式，因此，確定所有止痛藥

4、物的共同性質(zhì)是不可能的，例如，阿司匹林(aspirin)和嗎啡(morphine)作用與不同的靶點，有著不同構(gòu)效關(guān)系。以此種方式分類的其它藥物有抗抑郁藥物、心血管藥物、抗哮喘藥物和抗?jié)兯幬铩?,2.根據(jù)藥物作用的特殊生化過程分類。例如，通過抑制體內(nèi)的致炎物質(zhì)－組胺作用的抗組胺藥物。盡管這種分類方式比前一種更專業(yè)，但仍然不可能確定所有抗組胺藥物的共同性質(zhì)。這是因為抑制組胺作用的方式各不相同。以此種分類的其它藥物還有膽堿能或腎上腺素能受體

5、藥物。,藥物的分類,,藥物的分類,3. 根據(jù)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類。此種分類方法可給出了藥物的共同結(jié)構(gòu)特點并且此法分類的藥物通常具有相似的藥理學(xué)活性。例如，青霉素類抗生素均含有一個β內(nèi)酰胺環(huán)、具有相同殺菌機制。因此，此種分類方法有時在藥物化學(xué)中是非常有用的。然而，事情并非如簡單?；前匪幬锏慕Y(jié)構(gòu)相似并且多數(shù)都有抗菌作用。但一些磺胺藥物可用來治療糖尿病。相似地甾體激素都具有一個四元環(huán)結(jié)構(gòu)，但是不同甾體的藥效學(xué)是截然不同的。,,藥物的分類,4.根

6、據(jù)藥物的分子靶點分類藥物化學(xué)家是認為最有效的分類方法，這是因為它可以對所研究的藥物進行合理的結(jié)構(gòu)比較。例如，抗膽堿酯酶藥是一類能夠抑制乙酰膽堿酯酶的化合物。它們具有相同的作用機制，所以，對比較不同的結(jié)構(gòu)和確定共同的性質(zhì)是有意的。,,藥物研究,一般來說，一種新藥的發(fā)現(xiàn)和上市包括三個階段。階段1是藥物發(fā)現(xiàn)，包括發(fā)現(xiàn)一個對特定靶點有活性的化合物。階段2是藥物的設(shè)計，其設(shè)計的目的為更有效作用于和對靶點有更好選擇性并能夠到達靶點，改善已經(jīng)證實

7、活性化合物的性質(zhì)。階段3為將藥物投入市場，進行所有藥物試驗程序和開發(fā)工作。,,階段1—藥物發(fā)現(xiàn),大多數(shù)藥物化學(xué)項目是從確定一種合適的藥物靶點開始的，如果藥物與靶點結(jié)合，研究者會探討藥物有何種作用，這需要用藥理學(xué)的知識來解釋。藥物的靶點常常是諸如碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)和核酸的一些生物大分子，最普通的靶點是蛋白質(zhì)，其次是核酸。一旦選中靶點，必須開發(fā)出可確證所設(shè)計藥物的潛在活性的試驗方法。然后發(fā)現(xiàn)一個可與靶點結(jié)合的結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)被作為先導(dǎo)

8、化合物，為藥物設(shè)計的出發(fā)點。,,階段2—藥物設(shè)計,先導(dǎo)化合物一經(jīng)確定，藥物化學(xué)家將設(shè)計合成路線合成不同的類似物。對已經(jīng)合成出來的系列化合物的生物性進行比較，確定比其它的結(jié)構(gòu)具有更高活性的結(jié)構(gòu)特征。這些結(jié)構(gòu)特征在進一步的類似物設(shè)計中被保留，以便與作用靶點更有效地和更具選擇性地結(jié)合。同樣，有必要設(shè)計一些具有更改達到作用靶點的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的類似物。,階段3—藥物測試和進展,一旦發(fā)現(xiàn)一個有效的藥物后，要盡快申請專利。而后，這種有潛在活性的

9、藥物必須通過完整副作用和毒性試驗。同時開展的藥物代謝研究確定何種代謝物生成。然后測定這些代謝物的活性和副作用。如果藥物通過了這些測試，則進入臨床試驗。最后，藥物才可以上市。在進行臨床前和臨床試驗的同時，此種化合物的大規(guī)模合成也在進行。對一種新藥進行的各種試驗和研發(fā)工作必須適當控制和以文件證明，以便使它們符合不同管理部門的要求。否則，藥物不可能進入臨床試驗和上市。,,酶,作為體內(nèi)催化劑的酶具有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，催化劑通過降低反應(yīng)的活化能有助于化

10、學(xué)反應(yīng)的進行?？杉铀倭朔磻?yīng)到達平衡的速率，但不影響其平衡。因此，酶可以根據(jù)現(xiàn)存的化合物相關(guān)比例催化反應(yīng)向一方向進行。酶催化反應(yīng)所用的化學(xué)物質(zhì)被稱為底物（S）。底物與酶結(jié)合形成酶-底物復(fù)合物（ES），然后，此復(fù)合物經(jīng)反應(yīng)形成酶鍵合產(chǎn)物（EP）。接著，這個產(chǎn)物(P)被釋放，酶游離出來與其它底物分子鍵合。,,酶催化反應(yīng),既然酶是蛋白質(zhì)，那么它們是由氨基酸單元通過肽鍵連接而成。在人體生物化學(xué)過程中存在20種基本的氨基酸,,活性位點,酶的活性位點

11、通常是蛋白質(zhì)表面一個能夠讓底物結(jié)合和嵌入的凹陷或裂隙底物通常通過不同的相互反應(yīng)結(jié)合位點上與現(xiàn)存的氨基酸結(jié)合，如：氫鍵、離子鍵、范德華力相互作用或偶極-偶極相互作用。例如，底物可能通過氫鍵結(jié)合在絲氨酸殘基上，也可通過離子鍵結(jié)合在天冬氨酸殘基上，或通過范德華力結(jié)合在苯丙氨酸殘基上。這些結(jié)合作用必須足夠大才能使底物在酶催化反應(yīng)中與受體充分結(jié)合，但一旦有產(chǎn)物生成，這些結(jié)合作用減弱以保證產(chǎn)物能解離出來。由于過量的鍵合反應(yīng)存在，可造成酶抑制劑粘附在

12、結(jié)合位點并鎖住此位點，這對與酶抑制劑的設(shè)計是非常重要的,,活性位點也包括反應(yīng)機理中起輔助作用的氨基酸。在酶催化反應(yīng)機理中常見絲氨酸或半胱氨酸等親核性氨基酸，作為反應(yīng)機理的一部分它們會暫時與底物形成一個共價鍵,組氨酸經(jīng)常作為酸/堿催化劑。這是因為組氨酸殘基的吲哚環(huán)非常容易地達到離子形式和非離子形式的平衡，使組氨基酸既可以作為質(zhì)子的接收體也可以作為質(zhì)子的給予體,催化機理,酶可催化反應(yīng)進行有若干個因素。除已經(jīng)了解作為親核試劑或酸/堿催化劑的

13、 氨基酸在活性位點協(xié)助酶的催化機理外。另外一個因素酶催化自身鍵合過程。當活性位點對底物來說不是理想的形狀，進行結(jié)合時活性位點會改變其形狀以便適合底物的要求，使底物與活性位點的結(jié)合力最強。這稱作是誘導(dǎo)適合,,誘導(dǎo)適合,然而，在這些結(jié)合過程中, 同樣意味著底物也被迫采取一種特殊的構(gòu)象（并非最適構(gòu)象）以便與酶有效地結(jié)合。使底物處于一種特殊的構(gòu)象通常是使分子位于理想的位置上以便與上述的親核性或酸/堿催化劑的進一步反應(yīng)。底物與酶鍵合的另外一個特點

14、是為按反應(yīng)機理進行得容易，底物中重要的鍵可以被扭曲和削弱，。酶催化反應(yīng)的一個例子是通過乙酰膽堿酯酶的水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿,在這個反應(yīng)中乙酰膽堿鍵合在活性位點上，其所處的位置便于絲氨酸殘基的親核進攻。組氨酸殘基也同樣處于理想的位置作為酸/堿催化劑。乙酰膽堿的酯基團和活性位點的色氨酸殘基之間的氫鍵也削弱了酯連，使其離去更容易。反應(yīng)機理解釋了絲氨酸和組氨酸所起的作用。,酶抑制劑,酶抑制劑是一類能夠抑制酶的催化活性的藥物。抑制劑可以分

15、為競爭性或非競爭性。競爭性的抑制劑與天然底物競爭活性位點。抑制劑的濃度越大，天然底物占據(jù)活性位點的幾率越小。相反，天然底物的濃度越大，抑制劑的影響越小。,,非競爭性抑制劑不與天然底物競爭活性位點。這種抑制劑通常結(jié)合在酶的不同區(qū)域，產(chǎn)生了誘導(dǎo)適合以改變了酶的構(gòu)形使活性位點不再識別底物。增加底物的數(shù)量對抑制作用的強弱無影響。,非競爭性抑制劑結(jié)合的活性位點被稱作變構(gòu)位點，經(jīng)常在生物合成途徑的起始階段出現(xiàn)。這種變構(gòu)位點與此途徑的最終產(chǎn)物結(jié)合，并

16、為此途徑提供一個反饋控制。當最終產(chǎn)物的量很少時，變構(gòu)位點未被占據(jù)，酶處于活化狀態(tài)。當產(chǎn)物很多時，變構(gòu)位點被占據(jù)，因此切斷了酶和生物合成途徑。因此，最終的生物合成產(chǎn)物可以被當作一種先導(dǎo)化合物，來設(shè)計與變構(gòu)位點結(jié)合的抑制劑。,競爭性抑制劑和非競爭性抑制劑都可以是可逆性的或是不可逆性的?？赡嫘砸种苿┩ㄟ^分子內(nèi)的非共價鍵與酶相互作用（例如：氫鍵、離子鍵和范德華力）。在酶-抑制劑復(fù)合物和游離的酶以及非鍵合的抑制劑之間存在著一個平衡。平衡的位置將由

17、分子間相互作用的強弱決定。如果分子間的相互作用非常強，平衡將會遠離酶-抑制劑復(fù)合物，此時的抑制作用實際上是不可逆的。不可逆抑制劑一般包括活性的親電基團，這些基團容易進攻酶中的親核性氨基酸，導(dǎo)致共價鍵的形成。這種鍵很強并且不容易被破壞，酶可以被永久的阻斷。體內(nèi)解決此問題的唯一途徑是降解酶抑制劑復(fù)合物和合成新的酶。,,酶選擇性,為避免副作用酶抑制劑應(yīng)該對靶酶有最足夠選擇性。有若干個例子說明酶以不同形式存在，這種酶被稱為同工酶。催化反應(yīng)是相同

18、的，但同工酶之間的氨基酸組成有輕微的差別。如果這種變化是在結(jié)合位點上，則有可能設(shè)計出具有同工酶選擇性的藥物。特殊的同工酶在細胞或組織中更趨向于一種類型，因此，一種同工酶選擇性抑制劑更有可能有一種特殊的作用和更少的副作用。,,受體,受體是一類對體內(nèi)的聯(lián)系過程非常重要蛋白質(zhì)。他們?nèi)缤毎摹白帜赶洹保邮軄碜员环Q為神經(jīng)遞質(zhì)或激素的化學(xué)信使的信息。大多數(shù)受體嵌在細胞膜內(nèi)，并橫貫細胞膜并細胞外和細胞內(nèi)區(qū)域裸露。在細胞外的區(qū)域存在一個凹陷或裂隙被

19、稱作結(jié)合位點?；瘜W(xué)信使適合這些結(jié)合位點，通過與底物和酶的活性位點的鍵合方式相同分子間作用力鍵合。相似地，鍵合過程也是一個誘導(dǎo)適合過程，借此受體改變形狀以適應(yīng)信使的要求,,與酶不同的是，此過程沒有發(fā)生任何反應(yīng)。由于這是一個平衡的過程，鍵合的信能夠以原型解離出來，受體恢復(fù)也原來的形狀。這或許被認為是一個無意義的過程，但由于鍵合誘導(dǎo)的形狀變化起到“敲打”的作用，結(jié)果導(dǎo)致信息傳入細胞內(nèi)。因此，化學(xué)信使可以傳給細胞信息而不用進入細胞內(nèi)。以后的內(nèi)容

20、中將對此進行更加詳細地介紹。藥物如何與受體結(jié)合的研究被稱作藥效學(xué)。,膜鍵合受體,化學(xué)信使,化學(xué)信使可以分為神經(jīng)遞質(zhì)和激素兩種。神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)，這對神經(jīng)向細胞傳遞信息是個很重要的機制。神經(jīng)不與靶細胞直接相連，它們之間的空隙被稱作突觸間隙。當神經(jīng)被刺激時，它會向突觸間隙中釋放一種神經(jīng)遞質(zhì)并彌散跨過突觸間隙，然后與細胞膜上的一種靶細胞受體結(jié)合。,,神經(jīng)傳遞,神經(jīng)遞質(zhì)通常是小分子，如：乙酰膽堿(acetycholine)、去甲腎上腺素(n

21、orepinephrine)、多巴胺(dopamine)和5-羥色胺(serotonin) 。它們與靶受體暫時結(jié)合、傳遞它們的信息、然后以原型解離出來并迅速失活，其失活速度如此之快以至于信息只被接收一次。這種失活也意味著神經(jīng)遞子不能激活較遠處的細胞受體,神經(jīng)遞質(zhì)和激素,激素是由腺體或細胞釋放出來的，隨血流已遍布全身并激活所有可以識別它們的受體。因為它們要遍布全身需要經(jīng)歷很長的過程，所以它們不會輕易的失活。去甲腎上腺素是由腎上腺髓質(zhì)在應(yīng)急

22、或危機的狀態(tài)下釋放的一種激素，使機體做好應(yīng)急準備。其它的例子有甾體激素，它們在體內(nèi)有不同的作用。無論信使是神經(jīng)遞質(zhì)還是激素，它們激活受體的機理是相同的。這兩個例子說明，化學(xué)信使于受體結(jié)合，引起其形狀的改變，導(dǎo)致信息被細胞所接收,結(jié)合位點,受體的結(jié)合位點與酶的活性位點相似。結(jié)合過程同樣也一致，既包括相同種類的分子間鍵合力和誘導(dǎo)適合過程。然而，受體的結(jié)合位點不催化任何反應(yīng)，信使可以以原型離去,,受體類型和亞型,在體內(nèi)存在著大量的不同類型可與

23、不同的化學(xué)信使結(jié)合的受體，例如：被乙酰膽堿激活的的乙酰膽堿能受體，被腎上腺素激活的腎上腺素能受體，被多巴胺激活的多巴胺能受體。因為受體結(jié)合位點的形狀、結(jié)構(gòu)和氨基酸組成的不同，所以不同的受體對某種化學(xué)信使表現(xiàn)出特定的選擇性，然而，與一種特定的化學(xué)信使結(jié)合受體并不是完全相同的，例如：腎上腺素受體有兩種類型—α-和β-受體。這兩種受體均可以與腎上腺素受體結(jié)合，但在它們的結(jié)合位點處有輕微的差別。這對腎上腺素而言沒什么區(qū)別，因為有可能設(shè)計出與一種

24、腎上腺素受體結(jié)合比另一種更好的藥物。因此對藥物設(shè)計來說這是非常重要的.,,然而，不同的受體在體內(nèi)的分布是不均勻。例如，在心臟上的β-受體多于α-受體，這意味著選擇性作用于β-受體的藥物對心臟的作用比對富含α-受體的其他組織的作用強，這種選擇性在減少副反應(yīng)的藥物設(shè)計中是非常重要的。在一種特定受體類型的結(jié)合位點處也存在差別。例如：β-腎上腺素受體有三種亞型（β1-,β2-和β3-亞型）。這為設(shè)計具有更高選擇性的藥物提供了依據(jù)。例如：肺組織

25、中β2-腎上腺素受體居多，而在心肌組織中以β1-腎上腺素受體占多數(shù)。已設(shè)計出模擬腎上腺素類抗哮喘藥作用于β2-腎上腺素受體，而不是β1-腎上腺素受體，因此，它們只與肺組織而不是心肌組織中的腎上腺素受體結(jié)合，從而降低了對心血管系統(tǒng)的副作用。,激動劑和拮抗劑,激動劑為一類與受體結(jié)合位點鍵合并擬天然信使激活受體的藥物，所需的誘導(dǎo)適合的鍵合過程激動受體，如果在缺少天然信使的情況下，這種藥物就會發(fā)揮其功效。拮抗劑為這樣的一類藥物，他們與受體的結(jié)合

26、位點鍵合，但不激活受體，這源于它們或者不能產(chǎn)生所需的誘導(dǎo)適合或者不能使受體以不同的方式改變其形狀。鍵合拮抗劑可以抑制天然信使與受體的結(jié)合，進而使受體接收不到所需的信息。當常量的信使剩余時，拮抗劑阻滯信息的傳遞則有實際意義。,,并非所有的激動劑和拮抗劑均與受體的結(jié)合位點結(jié)合。一些拮抗劑鍵合在受體的不同區(qū)域，使蛋白質(zhì)發(fā)生扭曲致使正常的結(jié)合位點不能夠被識別。這相當于酶的變構(gòu)抑制作用。在某些受體中，藥物與變構(gòu)位點鍵合，增強了天然信使的活性。例如

27、，苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥通過潛在的抑制γ-氨基丁酸（GABA）與其受體結(jié)合而發(fā)揮藥效。,副作用,通常副作用是由于藥物結(jié)合多種類型受體而產(chǎn)生的。因此，藥物設(shè)計主要目的之一是盡量選擇性的作用于一種類型或亞型的受體。例如：5-羥色氨受體是一些抗抑郁藥物的作用靶點。然而，如果這些藥物與組胺或乙酰膽堿受體結(jié)合就會產(chǎn)生一些副作用,,膜鍵合受體類型,1、配體門控離子通道受體；2、G-蛋白偶聯(lián)受體；3、激酶連接受體。受體向細胞傳遞信號的機制取決于受體的

28、類型，這種機制被稱為信號傳導(dǎo)。,,配體門控離子通道受體,在此類型的受體中，受體是離子通道中完整的部分。離子通道是跨膜并形成通道的蛋白復(fù)合物。離子通道的作用是允許離子流過細胞膜，特定的離子通道有：鈉、鉀、鈣和氯離子通道。因為許多酶催化反應(yīng)依賴于離子的濃度,沒有離子通道，離子不能通過脂溶性的細胞膜，這將對細胞的化學(xué)產(chǎn)生損壞作用。然而離子通道不能永久地開放，因為任意讓離子通過細胞膜可能會產(chǎn)生無任何離子通過細胞膜一樣的破壞作用。離子通道通常情況

29、下關(guān)閉的，只有在接收到信號時才開放。這就是受體所在的地方，控制離子通道是開放或關(guān)閉,,配踢門控離子通道受體,配踢門控離子通道受體,配體門控離子通道受體,在靜止狀態(tài)下，離子通道是關(guān)閉的，受體的結(jié)合位點未被占據(jù)。開啟離子通道的信號來自化學(xué)信使，化學(xué)信使與受體結(jié)合，就像先前所描述的那樣引起受體形狀的改變。這種形狀的改變是類似多米諾骨牌效應(yīng)的開端，此種效應(yīng)會傳遍整個離子通道。組成離子通道的蛋白通常處于可將離子通道隱藏起來的位置上，一旦信使與受體

30、結(jié)合，蛋白質(zhì)會改變它們彼此間的相對位置，導(dǎo)致通道的開放。然后,離子便可以經(jīng)通道流入。當化學(xué)信使與受體解離時，受體和離子通道恢復(fù)原來的形狀，阻斷離子的流動。因此過程是由化學(xué)信使（配體）引發(fā)的，其作用是打開隱藏離子通道的‘大門’,這種受體被稱作配體門控離子通道受體。由于受體是離子通道的整體部分，受體與信使結(jié)合其所產(chǎn)生的作用幾乎是當離子通過通道時就被細胞立即感覺到了。因此，當快速的信息交流是非常重要時，使用這種形式的信號傳導(dǎo)模式（例如：一種神

31、經(jīng)信號與另一種神經(jīng)信號交流）。,G-蛋白偶聯(lián)受體,第二種類型的受體是G-蛋白偶聯(lián)受體（圖5），這是由于受體經(jīng)稱為G-蛋白的信號蛋白向細胞專遞信號。G-蛋白偶聯(lián)受體為連有裸露受體外面可與化學(xué)信使結(jié)合的結(jié)合位點的橫貫細胞膜受體，但是，在受體內(nèi)也存在一個結(jié)合位點，它只特異性與G-蛋白結(jié)合。當受體處于休眠狀態(tài)時，此結(jié)合位點是關(guān)閉的。,,G-蛋白有三種亞基組成（α、β和γ），可以自由地通過細胞膜。它也有一個結(jié)合位點，可以與被稱為鳥苷二磷酸（GDP

32、）的核苷結(jié)合。在此種狀態(tài)下，G-蛋白是無活性的,G-蛋白激活,這種類型的受體向細胞傳遞信息的方法包括幾個階段1. 化學(xué)信使與受體結(jié)合，引起受體改變其形狀。這種形狀的改變釋放出G-蛋白的結(jié)合位點。2．G-蛋白與這個結(jié)合位點結(jié)合，在受體和G-蛋白之間產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致G-蛋白本身發(fā)生形狀的變化。3．G-蛋白形狀的變化改變了對GDP的結(jié)合位點，致使有利于鳥苷三磷酸（GTP），而不是GDP。因此，GDP與G-蛋白解離，GTP取代它的位置。

33、,,G-蛋白激活,4．G-蛋白與GTP間的相互鍵合作用引起G-蛋白再次改變其形狀。改變后的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，使α-亞單元（同GTP一起）與β-和γ-亞單元分離。α-亞單元和β、γ-二聚體與受體分離。接著受體可以和另一個G-蛋白鍵合，只要化學(xué)信使與受體結(jié)合，此過程就重復(fù)進行。這意味著一種化學(xué)信可引發(fā)若干種G-蛋白斷裂。,,G-蛋白α-亞基作為一種信號單元，它可以在細胞膜內(nèi)游動直到與膜鍵合的酶接觸，此酶被稱為腺苷酸環(huán)化酶。這種酶有一個結(jié)合位點，

34、可識別α-亞基并與之結(jié)合。由此引起的誘導(dǎo)結(jié)合引起酶構(gòu)型的改變并使其活性位點被顯露出來。由此酶催化的反應(yīng)是腺苷三磷酸（ATP）轉(zhuǎn)化成環(huán)AMP（環(huán)腺苷單磷酸）。,只要α-亞基鍵合在酶上反應(yīng)就會持續(xù)發(fā)生，這意味著一種α-亞基能夠?qū)е氯舾蓚€環(huán)AMP分子的合成——另一種放大過程。環(huán)AMP是由細胞質(zhì)產(chǎn)生的，是一種第二信使的代表。它引發(fā)細胞內(nèi)信號級聯(lián)的開端，致使信號進一步被放大，導(dǎo)致細胞內(nèi)若干種不同的酶被激活或失活。,酪氨酸激酶偶聯(lián)受體,酪氨酸激酶偶

35、聯(lián)受體可以被認為是一種受體和酶的混合體。受體蛋白橫跨細胞膜，它有一個細胞外的區(qū)域和細胞內(nèi)的區(qū)域。細胞外的區(qū)域作為受體,有一個結(jié)合位點等待接收其化學(xué)信使。細胞內(nèi)的區(qū)域作為一種酪氨酸激酶，有一個活性位點，當受體處于休眠狀態(tài)時，此活性位點是關(guān)閉的。 這種酶催化的反應(yīng)是蛋白底物上的酪氨酸殘基的磷酸化。為了能使此反應(yīng)進行，需要腺苷三磷酸（ATP）提供磷酸單元。ATP自身脫去磷酸生成腺苷二磷酸（ADP）。,,酪氨酸激酶偶聯(lián)受體,,蛋白酪氨酸殘

36、基磷酸化,激活酪氨酸激酶偶聯(lián)受體的化學(xué)信使包括激素（例如胰島素）、生長因子和細胞因子。為了闡明當酪氨酸激酶偶聯(lián)受體被激活后產(chǎn)生的效應(yīng)，表皮生長因子受體（EGF-R），之所以這樣命名是因為化學(xué)信使為激素——表皮生長因子（EGF）。,EGF-R二聚物的磷酸化引發(fā)了一個相當復(fù)雜的級聯(lián)效應(yīng)，此效應(yīng)為各種的蛋白和酶與磷酸化作用的區(qū)域結(jié)合的開端。在這些蛋白中，其中有一些是單一蛋白，它們被激活到達細胞的其它部位，引起進一步的反應(yīng)。其余的酶被激活催化細

37、胞內(nèi)進一步的反應(yīng)。其全部過程的太復(fù)雜的不可能在本教材中詳細敘述?？偟膩碚f，最終的作用是稱為轉(zhuǎn)錄蛋白的蛋白質(zhì)被激活，它與DNA相互作用并引起基因表達。這引發(fā)了細胞蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致細胞生長和細胞分裂。已經(jīng)觀察到若干種癌癥與諸如EGF受體等激酶受體不規(guī)則的激活有關(guān)。因此，設(shè)計能夠切斷這種受體的酪氨酸激酶活性的化合物對癌癥治療可能有效,細胞內(nèi)受體,并不是所有的受體都是膜鍵合受體。在細胞內(nèi)存在著一類受體，它們可以結(jié)合化學(xué)信使，如：類固醇、甲狀腺

38、激素和類維生素A（retinoid）。所涉及的化學(xué)信使要通過細胞膜到達它們的靶受體必須有足夠的脂溶性。雌激素受體為一典型細胞內(nèi)受體，它與另一種蛋白質(zhì)形成復(fù)合物存在于細胞質(zhì)內(nèi)。當雌性激素—雌激素進入細胞后，它與受體-蛋白復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致蛋白-受體復(fù)合物的分解。然后，受體-配體復(fù)合物進入細胞核，于特定的DNA序列結(jié)合，從而激活轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)生mRNA，mRNA被翻譯形成各種功能和結(jié)構(gòu)的蛋白,,激活雌激素受體,載體蛋白,載體蛋白功能載體蛋白可以自

39、由地在細胞膜游動，到達細胞膜的內(nèi)外表面。在其外表面為疏水性的與脂溶性的細胞膜通過范德華力的相互作用結(jié)合的氨基酸，在其中心為一個能夠容納極性分子親水性的腔。載體蛋白的功能是“偷運”重要的極性分子通過細胞膜。它是將極性分子包埋在親水性的腔內(nèi)，轉(zhuǎn)移通過細胞膜，然后將其釋放到細胞內(nèi)。載體蛋白對于細胞生存所需的“構(gòu)件”的轉(zhuǎn)運是非常重要的。,,載體蛋白阻斷劑,一些藥物抑制載體蛋白轉(zhuǎn)運它們的自然宿客。例如：三環(huán)類抗抑郁藥通過抑制由其載體蛋白轉(zhuǎn)運的去

40、甲腎上腺素的攝取而起作用。這些載體蛋白負責(zé)將突觸間隙中的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運回釋放它的神經(jīng)中。抑制這一過程意味著被釋放的去甲腎上腺素將長時間的存在于神經(jīng)突出間隙間，使靶細胞的腎上腺素能受體再次被激活。結(jié)果導(dǎo)致腎上腺素的活性增強?？煽ㄒ蚩梢砸种戚d體蛋白與外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的去甲腎上腺素相結(jié)合，也抑制載體蛋白與中樞神經(jīng)系,,載體蛋白阻斷劑,統(tǒng)內(nèi)的多巴胺的結(jié)合。前者的活性是屬于可卡因的生理作用（如：饑餓感的抑制），而后者則屬于其精神上的作用.一些藥物

41、可自然底物競爭的載體蛋白。例如：安非他明被載體蛋白轉(zhuǎn)運至神經(jīng)中去競爭去甲腎上腺素。這意味著它長時間占據(jù)載體蛋白，而不能載體蛋白使與去甲腎上腺素結(jié)合將其轉(zhuǎn)運回神經(jīng)，導(dǎo)致受體更被激活，腎上腺素能活性更強。,,藥物“偷運”,載體蛋白為極性分子通過脂溶性的細胞膜提供了一種方法。藥物連接一個自然底物如：一個核酸堿基。后者通過受體被識別，將化合物“偷運”至細胞內(nèi)。尿嘧啶氮芥(uracil mustard) 是一種抗癌藥物，它就是通過這種方式被轉(zhuǎn)運至

42、細胞內(nèi)的。藥物的嘧啶部分被載體蛋白所識別，而氮芥部分為一種烷化劑，它與DNA結(jié)合并抑制DNA的功能。一些藥物與自然底物在結(jié)構(gòu)上非常相似，這樣它們就可以被載體蛋白接受。例如：L-多巴(L-dopa) 用于帕金森病治療的藥物。由于它是一種氨基酸，可被氨基酸載體蛋白“偷運”通過血-腦屏障。,,,結(jié)構(gòu)蛋白,結(jié)構(gòu)蛋白功能結(jié)構(gòu)蛋白包括在植物中的纖維素和在動物中的膠原。通常，結(jié)構(gòu)蛋白不是藥物的重要靶點。一種叫做管蛋白的就是一個例子，它能聚合形成小的

43、管子被稱為微管蛋白。這些微管蛋白有不同的細胞功能，它們對細胞結(jié)構(gòu)的完整和穩(wěn)定很重要。,,管蛋白和微管蛋白,微管蛋白對細胞的分裂也同樣重要。當一個細胞將要分裂時，微管蛋白解聚形成它們的微管蛋白單體單元。然后這些單元再聚合形成紡錘型結(jié)構(gòu)，它拉動兩個子細胞分離，構(gòu)成子細胞的基本構(gòu)架，通過這個構(gòu)架染色體轉(zhuǎn)移到每一個子細胞中。,藥物對微管蛋白的作用,解聚微管蛋白的藥物能夠用于治療關(guān)節(jié)炎，此種藥物減少炎癥細胞即嗜中性粒細胞的移動，因此抑制它們進入關(guān)

44、節(jié)。抑制微管蛋白解聚和再聚合的藥物抑制了細胞的分裂，對治療癌癥有潛在的作用。長春新堿(vincristine)是一種抗癌藥，它可抑制聚合作用，而紫杉醇(taxol)是抑制解聚作用的藥物。,,核酸,核酸是若干種重要藥物的作用靶點，這包括各種抗菌劑和抗癌劑。核酸有兩類型—脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。DNA是細胞的基因模板，包含所有細胞蛋白質(zhì)生物合成所需的信息。它由兩種聚合的寡核苷酸絲狀體組成，形成一個雙螺旋的結(jié)構(gòu)。螺旋體的每

45、一個絲狀體均由一個脫氧核糖—磷酸酯骨架組成，每一個糖的部分都連著一個核酸的堿基。雙螺旋體通過氫鍵相互連接，這樣一個絲狀體的核酸堿基與另一個絲狀體的堿基相連。 核酸的配對原則是腺嘌呤與胸腺嘧啶配對，鳥嘌呤與胞嘧啶配對。,,核酸,這意味著DNA的一個絲狀體與另一個是互補的，并解釋了基因信息是怎樣在細胞間和世代間傳遞的。DNA螺旋體的解旋意味著每一個絲狀體可以作為兩個等同可將信息傳給子細胞的DNA分子的合成模板。在DNA分子存在中的核酸的堿基

46、和序列確定了基因的密碼。,,RNA分子與DNA由一個基本結(jié)構(gòu)相似。然而，其糖的部分是核糖而不是脫氧核糖，核酸堿基—尿嘧啶取代了胸腺嘧啶。其它不常見的核酸堿基則更少量的存在,RNA是一種單聚物，不能形成雙螺旋結(jié)構(gòu)。RNA有三種類型—信使（mRNA）、核糖體（rRNA）和轉(zhuǎn)運（tRNA），它們都是蛋白質(zhì)生物合成所必需的。信使RNA作為DNA特定區(qū)域的模板，運載著特定蛋白質(zhì)的基因密碼。核糖體RNA位于核糖體上，其功能為蛋白質(zhì)合成的“工廠”。轉(zhuǎn)

47、運RNA是一個“裝配器”，用來解釋基因密碼和有兩個組裝區(qū)域。一個組裝區(qū)域由三個核酸堿基組成，與mRNA上核酸堿基的特定密碼子相互補，而另外一個組裝區(qū)域識別一個特定的氨基酸。按照此種方式，核酸堿基的特定的一個密碼子對應(yīng)一個特定的氨基酸。對每一種天然存在的氨基酸都有其對應(yīng)的tRNA，用來識別不同的密碼子,傳送RNA,在蛋白質(zhì)的生物合成過程中，tRNA連接mRNA分子的一個末端，然后快速地通過絲狀體。在它通過絲狀體時，mRNA上的核酸堿基被當

48、作密碼子翻譯。識別的密碼子的tRNA被鍵合，并帶來相應(yīng)密碼子所需的氨基酸密碼。蛋白質(zhì)在tRNA上被構(gòu)建，并在tRNA之間轉(zhuǎn)移直至完整的蛋白質(zhì)被合成出來,蛋白質(zhì)生物合成,DNA 嵌入劑,嵌入藥物以嵌入折疊的堿基對的方式與DNA結(jié)合。嵌入使DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，抑制DNA的復(fù)制，阻止蛋白質(zhì)的合成。具有此種作用的藥物已被發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到抗菌劑和抗腫瘤藥。為了在折疊的堿基間滑動，藥物必須是平面型的，有適當?shù)某叨?。同時它也必須是疏水性的，這樣有利于藥物

49、與其上、下堿基對的分子間的相互結(jié)合。芳香環(huán)或芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)能滿足這些要求，例如：抗菌劑普羅黃素。,,DNA 嵌入劑,三環(huán)系統(tǒng)是以適當?shù)某叽绫磺度?，并能夠通過范德華力的相互作用與核酸堿基相連。普羅黃素也含有可與DNA骨架上的磷酸基團以離子鍵結(jié)合兩個離子化的氨基，，因此增強了相互結(jié)合作用。一些嵌入劑位于DNA螺旋體的溝槽中。DNA螺旋體有兩個不同的溝槽，一個小的和一個大的。當在幾種藥物間比較哪一個更有優(yōu)勢時，這些溝槽的尺度是重要的。,,烷化劑

50、,烷化劑含有如鹵代烷的一個親電性的官能團，鹵代烷與DNA上的親核性的基團（例如：鳥嘌呤單元上的氮原子）進行反應(yīng)，導(dǎo)致一個親和取代反應(yīng)，鹵素被親核取代下來，與藥物形成一個共價鍵。如果藥物存在有兩個親電基團，那么反應(yīng)發(fā)生兩次，導(dǎo)致一個絲狀體內(nèi)或絲狀體間的交叉連接。無論是那種方式，交叉連接破壞了DNA的正常功能。尿嘧啶氮芥（B3） 為以此種方式作用藥物的代表,,鏈切斷子,一些藥物與DNA反應(yīng)去切斷DNA鏈。calicheamicinγ1I是一

51、種從細菌中分離出來的抗腫瘤藥。它與DNA的小溝槽結(jié)合，通過產(chǎn)生高活性自由基來切斷DNA鏈。此反應(yīng)之后強勁的力量是來自于特殊的雙炔烯（enediyne）系統(tǒng)一個芳香環(huán)的形成。反應(yīng)開始于一個親核性的基團進攻一個三硫化物官能團。然后被釋放的硫原子與一個活性α,β-不飽和酮進行麥克爾（Michael）加成反應(yīng)。得到的產(chǎn)物環(huán)芳香化生成一個從DNA上獲得兩個氫原子的芳香的雙自由基。結(jié)果使DNA變成了一個雙自由基。然后與氧反應(yīng)致使鏈的斷裂。,,反義治

52、療,在最近幾年中，已經(jīng)開始設(shè)計能與mRNA鍵合的藥物。此項戰(zhàn)略被稱為反義治療，因為它涉及含有與靶mRNA碎片互補的（complimentary）堿基對的寡核苷酸的合成?；驹硎呛铣傻墓押塑账嵬ㄟ^堿基互補將鍵合到mRNA的表達complimentary碎片上。一旦鍵合，反義藥物抑制mRNA的翻譯，阻斷特定蛋白質(zhì)的合成。如果這種蛋白質(zhì)是一種酶或受體，那么它的合成會很少，與蛋白質(zhì)有關(guān)的活性也會降低。因此，反義治療與使用酶抑制劑或種受體拮抗劑

53、相同的作用。在理論上能設(shè)計反義藥物可以破壞一種特定的同功酶或受體亞型，然而，反義治療對靶點選擇性的潛力要比理論上的更強。,,反義治療有很大的潛力。但必須克服種種困難。例如：寡核苷酸的糖—磷酸酯骨架很容易被水解，因此這些化合物不具有口服活性；所以必須設(shè)計更穩(wěn)定的骨架。同時也要認真考慮哪種mRNA的碎片被當作靶點。這個碎片應(yīng)該對靶mRNA是唯一的，但它也應(yīng)是易受藥物的影響。如果mRNA折疊將一個碎片隱藏起來，反義藥物將不能與之鍵合。,rRN

54、A的抑制作用,核糖體RNA是一些重要抗菌劑的靶點，例如：鏈霉素（stretomycin），四環(huán)素(tetracyclines)，氯霉素(chloramphenicol) 和紅霉素(erythromycin)。所有的這些藥物都與核糖體RNA鍵合，鍵合后抑制蛋白的生物合成。例如：氯霉素鍵合核糖體tRNA，然后抑制核糖體沿著mRNA的移動，或許通過抑制肽鏈在tRNA之間轉(zhuǎn)移的機制。氯霉素是一種選擇性抑制傷寒的藥物，也可用來治療對其它的抗菌藥不

55、敏感嚴重的細菌感染。同時它被廣泛的用于眼部感染的治療。然而，此藥具有相當?shù)亩拘?，尤其是對骨髓的毒性?,類脂,細胞膜 細胞膜由作為疏水性的屏障的磷脂雙分子層組成。水和離子只能借助離子通道才能通過這個屏障，這一過程是被受體所控制的。極性分子則只能通過載體蛋白。結(jié)果，不同的離子和極性分子在細胞膜的內(nèi)外形成濃度梯度。例如：細胞內(nèi)鉀離子的濃度比細胞外液中的濃度高。相反，細胞外鈉離子的濃度要比細胞內(nèi)的高。這些濃度梯度的存在對諸如延神經(jīng)的神經(jīng)信號

56、傳導(dǎo)等一些重要的功能是非常必要的。對于一些試圖作用于細胞內(nèi)的靶點藥物，細胞膜也是它們的屏障。為了通過細胞膜，藥物必須有足夠的疏水性才能通過細胞膜。或者被設(shè)計成能夠被載體蛋白接受的形式。,,藥物代謝動力學(xué),設(shè)計極其有效地與靶點相結(jié)合的藥物是有可能的，但這并不意味著這些化合物將會有臨床活性。因為藥物必須要給病人服用，然后經(jīng)過全身，在到達特定的靶點前可能被各種不同的因子所消除、破壞或抑制。值得考慮的因素有四---吸收、分布、代謝和消除。藥物

57、代謝動力學(xué)是對這些不同因子的研究，為有關(guān)身體對藥物的反應(yīng)而不是藥物對身體的作用研究,,5的原則,在藥物設(shè)計的過程中要盡可能早的考慮藥物代謝動力學(xué)是十分重要的。如果藥物不能到達靶點，那么讓藥物與作用靶點完美結(jié)合是不可能的。由此種原因，與多研究項目將重點放在靶點結(jié)構(gòu)上?分子量低于500；?不多于5個氫鍵供體基團；?不多于10個氫鍵受體基團；?累積的log P值小于+5。這就是所謂的“5的原則”因為數(shù)字5（或者它的倍數(shù)）與每一個條件

58、均相關(guān)。這些限制的原因?qū)⒃谝院蟮恼鹿?jié)中詳細說明。然而，分子的分子量和極性越大，它的口服活性就會越小。,,藥物吸收,藥物吸收一種口服的藥物為了到達特定的靶點必須經(jīng)過幾個屏障。其中之一就是腸壁。大多數(shù)口服給予的藥物是在小腸上部被吸收的，它們必須通過腸壁才能進入血液。如果藥物的分子量很低（小于200），那么它能夠擠進腸壁間的小空隙中。然而，大多藥物的分子量大于200，必須經(jīng)由腸壁細胞系從胃腸道進入血液。由于細胞被細胞膜所包圍著，所以無疑藥物

59、必須兩次通過細胞膜。,,細胞膜,組成分子細胞膜的主要成分是磷脂。這些磷脂的結(jié)構(gòu)不同，但在每個結(jié)構(gòu)中都有含有一個可離子化、連接兩個長的疏水性碳鏈的磷酸酯基極性頭的基團。磷脂酰膽堿是一種細胞膜上常見的磷脂。,,,在細胞膜中，磷脂分子排列成兩層，厚度大約有80Å。疏水性的鏈向內(nèi)指向膜的中心，而極性的頭基團位于細胞膜的內(nèi)外表面，形成磷脂雙分子層。這意味著極性頭基團能夠順利地與細胞內(nèi)外的含水環(huán)境相互作用，而疏水性的尾部與水遠離，彼此通過

60、范德華力的相互作用結(jié)合。磷脂雙分子層是一個流動的結(jié)構(gòu)，因此它存在其它不同的結(jié)構(gòu)，例如：糖蛋白、受體和酶，它們雖然嵌在細胞膜內(nèi)但它們就像在海上活動的冰上一樣仍可以運動。然而，在這應(yīng)注意的是細胞膜的中心為疏水性和脂溶性的。這意味著細胞膜對水、離子和極性分子的通過起到一個疏水性屏障的作用，進而抑制它們進入或離開細胞,,藥物溶解度,如果一種藥物要通過腸壁細胞系，它必須能夠溶解在細胞膜的疏水性中心內(nèi)。這意味著藥物必須是脂溶性的。然而，如果要溶解在

61、腸和血液中，它也必須要有一定的水溶性。因此，藥物必須存在一個親水性和疏水性的平衡。極性或脂溶性太強的藥物不會通過細胞膜，也不會被吸收。同樣，藥物的極性不夠大將很難在含水的環(huán)境中被溶解。這同樣會導(dǎo)致很差的吸收，因為這種藥物會在場內(nèi)凝固成脂溶性的油珠，使其與腸壁的接觸面積變小。,,藥物的親水性和疏水性特性是影響藥物吸收的決定因素，從理論上說，藥物的分子量是無關(guān)緊要的。然而，實際上，大多數(shù)口服活性藥物的分子量均低于500。這是因為高分子量的化

62、合物更可能含有大量極性的官能團，它們的存在會限制藥物的吸收。像大拇指規(guī)則那樣，藥物應(yīng)該含有不多于5個氫鍵供體基團和10個氫鍵受體基團。破壞這些規(guī)則的極性藥物通?？诜]有活性，必須注射給藥。,有種說法認為：一些強極性的藥物如果能夠獲取細胞膜內(nèi)特定的載體蛋白，它們可以通過消化系統(tǒng)被吸收。載體蛋白對細胞的生存很關(guān)鍵，因為它們偷運各種生合成途徑所需的強極性構(gòu)建單元（如：氨基酸和核酸堿基）。如果藥物的結(jié)構(gòu)與這些構(gòu)建單元的結(jié)構(gòu)相似，那么它也有可能被

63、載體蛋白偷運進細胞。其它的強極性藥物如果它們的分子低（低于200）也能被吸收入血液中，也就是說它們能夠通過腸壁細胞系之間的空隙，而不是經(jīng)過細胞系。有時，高分子量的極性藥物能夠通過腸壁細胞，實際上并沒有通過細胞膜。這一過程被稱為胞飲作用，藥物被細胞膜包裹，細胞膜與囊泡的結(jié)合處斷開，將藥物帶入細胞膜。然后囊泡與細胞膜融合將藥物釋放到細胞的另一側(cè)。,藥物分布,一旦藥物被吸收進入血液，它就被分布于全身。藥物首先跟隨血液進行循環(huán)，接下來通過供血系

64、統(tǒng)分布到各個組織和器官。在一些情況下，藥物將被分布到各個組織和器官的細胞中。分布的速度和程度受到包括藥物本身的物理性質(zhì)的各種因素影響,,供血系統(tǒng)周圍的分布,遍布人體內(nèi)能夠運載血液的管子被稱為動脈、靜脈和毛細血管，心臟是驅(qū)動血液經(jīng)流這些管子的泵。運送從心臟流出來的血液主要動脈被稱為大動脈，由于它可以將血從心臟運送很遠，它被分成很細很細的動脈----就像是從一棵樹桿中放射出的枝和插一樣。最終，血管被分成極細狀態(tài)猶如樹的細枝。這些血管被稱作毛

65、細血管，氧、營養(yǎng)素和藥物能夠從這些毛細血管中出來供體內(nèi)的組織和器官使用。同時，如細胞裂解產(chǎn)物和二氧化碳等廢物從組織中被轉(zhuǎn)移到毛細血管中，再由毛細血管運載出去和進行處理。毛細血管開始組成更大的管子形成了靜脈，它將血液帶回心臟。,,一旦藥物被供血系統(tǒng)吸收，它就被分布于全身。這只需要1分鐘，這是由于在這段時間里整個血流量完成一次循環(huán)。盡管藥物在整個血液中被平均分布，但這并不意味著全身的分布是均勻的，因為身體的某些部位的血液供應(yīng)要比其它的部位多

66、。,供血系統(tǒng)周圍的分布,,分布到組織,因為藥物的作用的靶點是各種不同組織和器官的細胞，所以藥物不會只停留在血液中，如果藥物停留在血液中，那就無任何作用了。因此，藥物為達靶點不得不“逃離”供血系統(tǒng)。人體內(nèi)大約有100億根毛細血管，總表面積達200m2。它們探入人體的每一個部位，因此它們和細胞間的距離不會超過20-30μm。每一個毛細血管都非常窄，只夠紅細胞自身通過。它的細胞壁是由一個薄的、單層的密集細胞組成的。然而，在細胞間存在有直徑為

67、90-150Å的空隙，這些空隙足以讓藥物大小的分子通過，但卻不能允許存在于血液中的血漿蛋白通過,,因此，藥物離開血液系統(tǒng)不必通過細胞膜，可以自由和快速地分布到人體組織和器官周圍含水的體液中。然而，一些藥物會與血液中的血漿蛋白結(jié)合，因為血漿蛋白不能離開毛細血管，所以任何鍵合這些蛋白的藥物也被限制在毛細血管中不能到達其靶點。,分布到組織,,分布到細胞,一旦藥物已經(jīng)到達了組織，如果藥物的靶點位置是在細胞膜上適合受體，它就會立即起作用

68、。然而，由于藥物的分子靶點被包含在細胞內(nèi)，為了發(fā)揮作用有許多藥物必須進入組織的個體細胞內(nèi)。這些藥物包括酶抑制劑和那些與細胞內(nèi)的核酸或甾體受體相作用的藥物。這些藥物必須有足夠的疏水性才能通過細胞膜，否則除非借助載體蛋白。,,其它分布因素,根據(jù)上面所描述的分布形式，在血液中循環(huán)的游離藥物的濃度在給藥后會快速地降低，但是還有其它的因素會減少藥物在血液中的量。疏水性很強的藥物經(jīng)常被脂肪組織所吸收而從血液中消除。有電荷的藥物可能與各種大分子結(jié)合也