思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙

1、思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙,朱榮申上海市第十人民醫(yī)院精神科同濟大學醫(yī)學院精神醫(yī)學系,目錄,1 思爾明概況2 思爾明藥理作用3 腦血管疾病伴發(fā)精神障礙4 思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙循證醫(yī)學證據5 個案6 問題與思考7 小結,1. 思爾明概況,非洲埃及毛里求斯,思爾明目前已在全球55個國家及地區(qū)上市,歐洲奧地利 白俄羅斯 保加利亞捷克 法國 希臘 塞爾維亞 匈牙利 意大利 西班牙

2、 拉脫維亞 立陶宛 土耳其摩爾多瓦 波蘭 烏克蘭葡萄牙 羅馬尼亞 俄羅斯,拉丁美洲阿根廷 玻利維亞 巴西智利 墨西哥 巴拿馬 多米尼加 厄瓜多爾 薩爾瓦多 尼加拉瓜委內瑞拉 哥斯達黎加,亞洲中國 阿塞拜疆 沙特阿拉伯巴林 柬埔寨 哈薩克斯坦格魯吉亞 日本 約旦 香港科威特 黎巴嫩 澳門 緬甸 阿曼 菲律賓 卡塔爾 泰國 亞美尼亞 泰國 烏茲別克斯坦 阿拉伯聯合酋長國 臺灣

3、,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-552.,思爾明在歐洲各國批準的適應癥,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思爾明的臨床應用推薦,New Drugs and Clinical Remedies. 1993; 12(2): 106-107.中華醫(yī)學會主編. 老年期癡呆防治指南. 2006.,

4、Description of the contents,德國臨床用藥雜志,中國老年期癡呆預防指南,BDA一個專家委員會指出思爾明是對腦功能障礙療效確切的八種藥物之一,思爾明為有效改善認知功能的藥物之一,2. 思爾明藥理作用,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思爾明獨特的受體作用機制,1思爾明與α1腎上腺素受體的高親和力臨床意義:擴張血管，增加血流量，降低血管阻力

5、,,,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,,,,,,,,,,,改善腦循環(huán),促進腦代謝,保護神經元,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,,改善腦循環(huán)促進腦代謝保護神經元,思爾明改善腦循環(huán)機理,增加腦血流量,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,,,,,,,,降低血管阻力,增加紅細胞變形能力,抑制血小板聚集,,,Winblad B,et al. Clin Drug

6、 Investig. 2008;28(9):533-52Boismare F,Clin Exp Pharmacol Physiol. 1980 Mar-Apr;7(2):105-12,外周血管阻力(達因/秒/厘米-5),(分鐘),思爾明(5mg,iv.)的血液動力學效應圖例,思爾明顯著降低外周血管阻力，血液動力學效應明顯,健康青年(10人/組)參與的關于思爾明的血液動力學效應的運動試驗,＊P<0.01,思爾明改善腦循環(huán),Winb

7、lad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52李飛.中國新藥與臨床雜志.2000;(4):261-263,思爾明聯合丹參治療腦梗死顯著增加患者腦血流量,＊＃,腦血流量變化值(ml/100g×1min),治療15d后腦梗死患者腦血流量變化,＊P < 0. 01 vs. 基線 ， ＃ P <0.01 vs. 丹參組,思爾明改善腦循環(huán),＊＃,＊＃,＊＃,＊P<

8、0.05 vs.基線； ＊＊＊P<0.001 vs.基線,Nagakawa Y,et al. Arzneimittelforschung. 1990 Aug;40(8):862-4,思爾明顯著抑制膠原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介導的血小板聚集作用,思爾明改善腦循環(huán),口服思爾明5mg/tid (8周)對老年腦梗塞患者(n=11)血小板聚集作用的影響,時間(s),容積(ml),Nagakawa Y, Arzneimittelfor

9、schung. 1990 Aug;40(8):862-4,紅細胞通過2ml血液所需時間,紅細胞2秒所通過的容量,＊,＊,＊,＊,＊,＊P<0.05 vs.基線； ＊＊＊P<0.001 vs.基線,口服思爾明5mg/tid (8周)對老年腦梗塞患者(n=11)紅細胞變形能力的影響,思爾明改善腦循環(huán),思爾明顯著增強老年腦?；颊叩募t細胞變形能力,思爾明改善腦循環(huán),腦缺血抑郁患者使用思爾明后腦血流量增加,Sakamoto S et

10、al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.,給藥前99mTc-HMPAO SPECT顯示流向額葉和頂葉的血流量較少,給藥后99mTc-HMPAO SPECT顯示大腦皮質區(qū)血流量增加,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,,改善腦循環(huán)促進腦代謝保護神經元,,思爾明促進腦代謝機理,增強神經遞質轉化,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,,,,,,增

11、強大腦能量代謝,,Ach釋放量(pmol/30min),Carfagna N, et al. Neurosci Lett;1 995;3;195-198.,思爾明促進腦代謝,思爾明對大鼠大腦海馬區(qū)乙酰膽堿遞質的影響,,,P <0.01,P <0.01,隨著年齡增加，老年大鼠較年輕大鼠大腦乙酰膽堿水平顯著降低，思爾明顯著提高老年大鼠大腦乙酰膽堿水平，而對年輕大鼠無影響,思爾明促進腦代謝,中年大鼠多巴胺代謝產物,二羥苯乙酸,3-

12、甲氧-4-羥基苯乙酸,3-甲氧-4-羥基苯乙酸,二羥苯乙酸,老年大鼠多巴胺代謝產物,與基值的比值,思爾明與二氫麥角堿對照試驗對大鼠多巴胺代謝的影響,思爾明顯著提高多巴胺代謝產物水平,Moretti A,et al. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1988 Jul-Aug;294:33-45.,＊,＊,＊,＊,＊P <0.01 vs.基線值,成年大鼠,老年大鼠,思爾明對大鼠腦組織中來源于氨基酸的[1-13C]

13、葡萄糖的13C濃度的影響,思爾明顯著提高腦組織葡萄糖濃度,Miccheli A,et al.Brain Res. 2003 Mar 14;966(1):116-25.,大鼠腦組織中13C濃度(10-8mmol/g),思爾明促進腦代謝,P<0.05,P<0.05,思爾明顯著增加皮質細胞膦酸肌醇濃度,口服思爾明7周對大鼠皮質細胞膦酸肌醇的影響,皮質細胞膦酸肌醇濃度(pmol/mg),Carfagna N, Neurosci Le

14、tt. 1996 May 17;209(3):189-92,P<0.05,思爾明促進腦代謝,5mg/kg，bid(n=7),,,,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,,改善腦循環(huán)促進腦代謝保護神經元,,促進谷氨酸再吸收,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,,,,,思爾明保護神經元機理,,增加神經營養(yǎng)因子水平,,增加神經生長因子水平,思爾明有效促進腦組

15、織谷氨酸再吸收，減輕神經細胞損害,谷氨酸重吸收時間(min),思爾明用藥劑量：(mg/kg),鹽水(n=6),8mg(n=7),16mg(n=9),32mg(n=8),鹽水(n=6),思爾明保護神經元,＊＊P<0.01,思爾明對大鼠腦組織谷氨酸的影響,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,40,30,20,10,思爾明(1.0mg/kg)顯著增加大腦前額神經

16、生長因子水平,＊P <0.05,神經生長因子水平(pg/g),Nishio T,et al.Jpn J Pharmacol. 1998 Mar;76(3):321-3,＊P <0.05 vs. 生理鹽水組,思爾明保護神經元,思爾明對年輕大鼠及老年大鼠大腦前額生長因子的影響,額葉皮質,海馬CAI區(qū),＊ P <0.01 vs.缺血組；＃ P <0.05 vs.尼莫地平組,神經營養(yǎng)因子水平,思爾明顯著增加腦缺血時的額葉

17、皮質和海馬區(qū)神經營養(yǎng)因子水平,腦缺血大鼠腦額葉皮質、海馬區(qū)神經營養(yǎng)因子陽性表達細胞數對比分析,＊,＊＃,＊,＊＃,思爾明保護神經元,(1mg/kg),一項思爾明與尼莫地平治療缺血16周大鼠(n=5)進行與的思爾明/對照試驗,薛慎伍,等.中華保健醫(yī)學雜志.2008;l0(4):265-267,3. 腦血管疾病伴發(fā)精神障礙,腦血管疾病分類(1995年),饒明俐主編。中國腦血管病防治指南。人民衛(wèi)生出版社。2007年版。,腦卒中如腦梗死腦

18、血管性癡呆短暫性腦缺血發(fā)作椎-基底動脈供血不足高血壓腦病,,全國第四屆腦血管病學術會議通過,顱內動脈瘤顱內血管畸形腦動脈炎其他動脈疾病顱內靜脈病、靜脈竇及腦部靜脈血栓形成,,腦血管疾病伴發(fā)精神障礙,腦卒中伴發(fā)精神障礙血管性癡呆伴發(fā)精神障礙,,言語障礙認知功能障礙,,偏癱雙側癱,,,精神情緒紊亂,腦卒中后常有的功能障礙,,軀體癥狀,,認知缺陷,,情感障礙,,,饒明俐主編。中國腦血管病防治指南。人民衛(wèi)生出版社。2007年

19、版。,腦卒中伴發(fā)精神障礙,情緒改變　人格改變癡呆　意識障礙,血管性癡呆(VaD),,癡呆癥狀,血管病腦損害的局灶性癥狀,,VaD的臨床特點發(fā)病年齡常常在50-60歲間臨床表現形式常與腦血管病損部位、大小及次數有關VaD起病急緩不一有的患者在一次或多次卒中發(fā)作后起病有些患者卻沒有明顯的卒中發(fā)作,中華醫(yī)學會主編. 老年期癡呆防治指南. 2006.,主要的癡呆類型,阿爾茨海默病 (60%),血管性癡呆 (20%),路易體癡呆

20、(15%),其它 (5%),Fratiglioni L et al. Neurology 2000;54:S10-15,,,,精神病性癥狀幻覺1妄想1身份識別障礙2,情感癥狀抑郁1情感淡漠1情感高漲1焦慮1脫抑制1,行為癥狀異常運動行為1易激惹1激越/攻擊行為1睡眠紊亂1刻板行為3食欲亢進4進食紊亂1性功能亢進4,癡呆相關的行為與精神癥狀 (BPSD),1Cummings. Neurology. 1

21、997;48(suppl 6):S10-S16; 2Mendez MF et al. J Nerv Ment Dis. 1992;180:94-6; 3Nyatsanza S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:1398-402; 4Burns A et al. Br J Psychiatry. 1990;157:86-94.,4. 思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙循證

22、醫(yī)學證據,思爾明對腦缺血后抑郁改善作用,一例69歲遲發(fā)性抑郁癥患者(輕度抑郁情緒和中度認知功能障礙)使用舒必利治療3周抑郁癥狀無改善換用思爾明15mg/d治療，換藥2周后，患者抑郁情緒逐漸改善,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.,使用思爾明前,換用思爾明2周后,HRSD*量表評分,*HRSD：漢密爾頓抑郁量表,改善,,思爾明治療2周后HRSD*評分改善,思爾明對老年患者腦缺血后抑

23、郁的改善作用,使用思爾明后腦血流量增加,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.,給藥前99mTc-HMPAO SPECT顯示流向額葉和頂葉的血流量較少,給藥后99mTc-HMPAO SPECT顯示大腦皮質區(qū)血流量增加,思爾明對不同疾患引起的慢性腦功能不全總療效比較,New Drugs and Clinical Remedies. 1993;12(2):106-7.,經與冠狀動脈硬化性癡

24、呆比較：* P>0.05；與原發(fā)性老年性癡呆比較：**P＜0.01,思爾明對不同疾患引起的慢性腦功能不全均有效,一項對40例慢性腦功能不全(CCI)患者采用思爾明30mg/d治療，lmo為一個療程，共3個療程,思爾明60mg/d對不同癡呆治療作用臨床研究的薈萃分析,,,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思爾明治療輕度至中度SDAT和MID患者的臨床研究,研

25、究設計為期8周的雙盲、安慰劑對照試驗入選112例輕度至中度癡呆患者，SDAT和MID患者各半入選患者隨機分成四組，每組28例患者，分別接受思爾明30mg,bid.或安慰劑治療(SDAT/思爾明，SDAT/安慰劑，MID/思爾明，MID/安慰劑)評估指標臨床總體印象量表(CGI)、山多士老年臨床評估量表(SCAG)、簡易智能量表(MMS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、護士觀察評定量表(NOSIE)評分和副反應量表(DOTES)

26、腦電圖(EEG)和事件相關電位(ERP),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,思爾明可顯著改善阿爾茨海默型老年性癡呆(SDAT)和多發(fā)梗死性癡呆(MID)患者的癡呆嚴重程度,患者治療8周的CGI-SI評分變化,,SDAT患者,,MID患者,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,,

27、P=0.001,P=0.046,P=0.001,P=0.029,,改善,,改善,思爾明對SDAT和MID患者臨床癥狀的總體改善作用顯著,患者治療8周后相較于基線的CGI-GI評分變化,,SDAT患者,,MID患者,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,,,,,P=0.001,P=0.04,,改善,改善,,思爾明治療SDAT和MID患者的有效率在65%以上,治療

28、8周后評估患者的有效率，思爾明組治療患者有效率在65%以上，正好與安慰劑相反,SDAT/思爾明60mg/d(n=24),MID/思爾明60mg/d(n=24),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,思爾明短期治療可顯著改善癡呆患者的認知功能,患者治療8周的簡易智能量表(MMS)評分變化,MMS評分,SDAT/安慰劑,MID/思爾明(60mg/d,n=24),S

29、DAT/思爾明(60mg/d,n=24),MID/安慰劑,**,**,**,**,*,治療時間(周),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,與基線比較，*P<0.05,**P<0.01,思爾明短期治療可顯著改善癡呆患者的精神行為癥狀,患者治療8周的山多士老年臨床評估量表(SCAG)評分變化,MMS評分,SDAT/安慰劑,MID/思爾明(60mg/d

30、,n=24),SDAT/思爾明(60mg/d,n=24),MID/安慰劑,*,**,**,*,*,治療時間(周),Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.,**,**,**,**,與基線比較，*P<0.05,**P<0.01,思爾明對癡呆患者腦電圖的改善作用,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4

31、):385-395.,治療8周后，思爾明組SDAT和MID患者的P300延遲時間均較安慰劑組有顯著縮短,,SDAT患者,,MID患者,,P<0.01,,改善,相較于基線的變化,,P<0.05,,改善,相較于基線的變化,思爾明治療各種類型的輕度至中度癡呆患者的長期(1年)臨床研究,,關于思爾明對各種類型的輕度至中度阿爾茨海默型老年性癡呆、多發(fā)梗死性癡呆和混合型癡呆患者療效和耐受性的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,Nap

32、pi G,et al. Clin Drug invest,1997;13(6): 308-316.,5. 個 案,個案1. 本院門診號5627,張yw，女，59歲。2009年1月12日-5月7日因猜疑丈夫外遇，行為紊亂，被收住上海市精神衛(wèi)生中心。給予氯丙嗪300mg/日，合并電休克8次，效果不明顯，改用奧氮平20mg/日，合并氯硝安定2mg/日，安坦2mg bid。住院治療近4月，療效不滿意，自動出院。出院診斷：腦血管病伴發(fā)精神障礙

33、,個案1. 本院門診號5627,2009年5月20號本院門診，精神檢查發(fā)現：定向好，接觸一般，有猜疑被害，易激惹，情感協(xié)調性尚可，坐立不安，心神不定，近事記憶明顯減退，愿意配合門診治療。處理方案：安坦2mg bid,奧氮平15mg/日，氟西汀20mg qd,思爾明10mg tid。,個案1. 本院門診號5627,2010年12月29日門診隨訪。精神檢查:情緒穩(wěn)定，睡眠好，近事記憶進步中，談起丈夫外遇之時笑稱“輕骨頭”。目前用藥：左

34、洛復75mg qd,奧氮平5mg qn,思爾明10mg tid,6. 問題與思考,思爾明治療慢性精神分裂癥的臨床研究,研究目的全面評估思爾明治療慢性精神分裂癥患者陰性癥狀的療效研究設計17例慢性精神分裂癥患者思爾明/安定對照試驗，研究階段：安定治療停用安定(12日)換用思爾明(30毫克/日)治療15日繼續(xù)服用思爾明(30毫克/日)治療30日評估指標BPRS評分量表及AMDP評分量表研究結果思爾明顯著改善慢性精神分

35、裂癥患者的焦慮、抑郁、躁狂等癥狀,Albus M,et al. Pharmacopsychiatry. 1986 May;19(3):101-5.,思爾明顯著改善慢性精神分裂癥患者抑郁及躁狂癥狀,AMDP評分量表變化(n=16),各治療階段AMDP評分值,＊,＊,＊,＊,＊,Albus M,et al. Pharmacopsychiatry. 1986 May;19(3):101-5.,改善,,思爾明顯著改善慢性精神分裂癥患者焦慮癥狀,