藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進

1、質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進,目 錄,,1.質(zhì)量管理體系的建立,2.質(zhì)量受權(quán)人的職責,3.變更管理,4.中藥生產(chǎn)的風險控制,5.認證經(jīng)驗分享,質(zhì)量管理體系的建立,一,1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程,質(zhì)量管理體系的建立和不斷完善逐漸成為全球制藥企業(yè)進行質(zhì)量管理的必然趨勢,1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程,1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程,FDAPharmaceutical GMPs for 21st Century nitiative,Augue

2、st 2002鼓勵企業(yè)運用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理手段和風險管理的方法強化質(zhì)量管理體系的概念Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations,Sept. 2006采用ISO9001質(zhì)量體系架構(gòu)主要內(nèi)容：管理職責、資源管理、生產(chǎn)運行、過程評估等鼓勵使用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理體系,1.質(zhì)量管理體系發(fā)展歷程,2009年，ICH發(fā)布Q10，在ISO基礎(chǔ)上融合了GMP相關(guān)要求，

3、引入ICHQ8 制藥開發(fā)和ICH Q9 質(zhì)量風險管理的內(nèi)容，主要內(nèi)容包括：管理職責、工藝運行和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進、質(zhì)量 管理體系的持續(xù)改進等，重點描述了質(zhì)量管理體系的組成要素。2010年，中國GMP（2010年修訂版）引入質(zhì)量管理體系、質(zhì)量風險管理的內(nèi)容。,2.基本概念及相互關(guān)系,,質(zhì)量管理體系(Quality Management System, QM),是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，并為達到質(zhì)量目標所進行的有組織、有計劃的活動。,質(zhì)

4、量（Qaultiy ）,是指為符合預(yù)定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，藥品質(zhì)量是指，為了滿足藥品的安全性和有效性的要求，產(chǎn)品所具有的成分、含量、純度等物理、化學(xué)或生物學(xué)等特性的程度。,2.基本概念及相互關(guān)系,,質(zhì)量保證（Qaultiy Assurance, QA）,也是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其它

5、性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標準。,質(zhì)量控制（Quality Control, QC）,是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是為達到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途、并達到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。,2.基本概念及相互關(guān)系,,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practice, GMP),作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基

6、本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)訂用途和注冊要求的藥品。,2.基本概念及相互關(guān)系,從概念所涵蓋的范圍上，質(zhì)量控制、GMP、質(zhì)量保證和質(zhì)量管理體系存在包含和被包含的關(guān)系：,相互關(guān)系,2.基本概念及相互關(guān)系,第二條　企業(yè)應(yīng)當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。,藥品質(zhì)量管理體系可以適用于整個

7、產(chǎn)品生命周期，包括產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止等四個階段。,3.質(zhì)量管理體系概述,3.質(zhì)量管理體系概述,,產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)要素,3.質(zhì)量管理體系概述,什么是受控：每項工作都有管理規(guī)程，嚴格按管理程序操作，操作后及時進行記錄,與生產(chǎn)質(zhì)量有關(guān)所有活動都要受控,所有活動受控,產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)要素,3.質(zhì)量管理體系概述,產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)要素：機構(gòu)與人員、廠房設(shè)施與環(huán)境控制、設(shè)備、物料與產(chǎn)品管理、生產(chǎn)工藝管理、質(zhì)量控制和產(chǎn)品放行、確認和驗證

8、等,3.質(zhì)量管理體系概述,,質(zhì)量保證體系要素,3.質(zhì)量管理體系概述,質(zhì)量保證（Quality Assurance,QA):是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是為達到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途、并達到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。,質(zhì)量保證體系要素,3.質(zhì)量管理體系概述,質(zhì)量體系的持續(xù)改進（動態(tài)維護）,3.質(zhì)量管理體系概述,,質(zhì)量風險管理,3.質(zhì)量管理體系概述

9、,風險管理的內(nèi)涵：樹立風險的意識、建立系統(tǒng)的風險管理的思維和工作方法。風險管理的背后，是通過風險的識別與分析，找出管理的缺陷，建立系統(tǒng)的解決問題的手段。并不是事事都需要風險分析，但風險管理的理念是貫穿整個產(chǎn)品生命周期的。風險評估不一定必須用工具，更不一定都用打分。 風險管理≠風險評估報告,質(zhì)量風險管理,3.質(zhì)量管理體系概述,風險管理不能作為企業(yè)不遵守、不執(zhí)行某條法規(guī)的借口（EU）。不遵守法規(guī)后做風險管理是無

10、用的。將風險管理的理念濃縮到日常的工作分析和思維工作中。,質(zhì)量風險管理,3.質(zhì)量管理體系概述,,文件體系,3.質(zhì)量管理體系概述,文件——質(zhì)量管理體系的表現(xiàn)形式 Say what you do（寫你所做）符合法規(guī)要求符合公司實際（質(zhì)量政策、組織機構(gòu)、產(chǎn)品類型或劑型、部門匹配）可操作性,文件體系,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,抓住關(guān)鍵問題：文件符合法規(guī)

11、要求與可操作工藝運行與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)CAPA系統(tǒng)的有效性變更控制,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,1.完善的文件體系：1.1 明確的崗位職責1.2 詳細、可操作性強的規(guī)程、記錄1.3 培訓(xùn)、考核確保嚴格 按照規(guī)程操作 “寫你所做”,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,文件的作用：行動可否進行以文字為準，做什么如何做以文件為準。對員工進行培訓(xùn)的教材一個行動怎樣進行只有

12、一個標準任何行動后均有文字記錄可查，便于跟蹤與改進不同的人經(jīng)過培訓(xùn)后按照S0P去做其結(jié)果是一致的（文件的作用）,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,2.生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制：,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,2.生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制：2.1 持續(xù)確認、驗證狀態(tài)，證明系統(tǒng)的有效性、正確性和可靠性。確認合格的廠房、設(shè)施、設(shè)備驗證的工藝定期回顧、評估，再驗證,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,2.2 日常監(jiān)控廠房、設(shè)施、設(shè)備的日常維護，保證始

13、終處于良好狀態(tài)。日常監(jiān)控與產(chǎn)品相關(guān)的各個階段，將質(zhì)量控制在生產(chǎn)過程中。2.3 “記你所做”-記錄 “做你所寫”“記你所做”,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,3.持續(xù)改進質(zhì)量體系,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,3.持續(xù)改進分為三個層面：針對個體性（具體）缺陷的改進針對缺陷或不良趨勢所采取的CAPA針對質(zhì)量管理體系的改進，即管理評審質(zhì)量方針、目標的適用性和有效性質(zhì)量目標績效如何資源配置是否合適

14、部門職責是否合適各程序之間是否協(xié)調(diào) “改你所錯”,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,4.質(zhì)量風險管理：將風險管理的理念融入到文件體系的編制與完善，生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量體系的持續(xù)改進中。,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,質(zhì)量體系（QS）不等于QA，也不等于QA加QC如何確保高效的質(zhì)量管理體系非常明確的職責充足的資源（包括足夠的合格的人力資源）切實可行的流程或SOP監(jiān)督與考核 一個制藥企業(yè)如果經(jīng)

15、常犯同樣的錯誤，就說明這個企業(yè)沒有 GMP執(zhí)行力。GMP執(zhí)行力是衡量質(zhì)量體系是否處于有效運轉(zhuǎn)的唯一標準。判斷GMP執(zhí)行力好壞的依據(jù)是看能否持續(xù)地改進與提高（CAPA）。提高GMP執(zhí)行力的手段或工具就是監(jiān)督與考核。,質(zhì)量受權(quán)人的職責,二,1. 定義,質(zhì)量受權(quán)人：依據(jù)國家有關(guān)規(guī)定，接受企業(yè)授予的藥品質(zhì)量管理權(quán)利，負責對藥品質(zhì)量管理活動進行監(jiān)督和管理，對藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質(zhì)量安全保證性進行內(nèi)部審核，并承擔藥品放行責任的高級專業(yè)管理

16、人員。,2. 資質(zhì),藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)WHO：化學(xué)（分析化學(xué)或有機化學(xué)）或生物化學(xué)、化學(xué)工程、微生物學(xué)、藥學(xué)技術(shù)、藥理學(xué)和毒理學(xué)、生理學(xué)EU：藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、獸藥學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)本科或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行相關(guān)的培訓(xùn)企業(yè)全職員工,2.資質(zhì),飲片企業(yè)質(zhì)量受權(quán)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷或中級專業(yè)技術(shù)

17、職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格中藥飲片生產(chǎn)或質(zhì)量管理五年以上的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的質(zhì)量管理經(jīng)驗。 生產(chǎn)負責人與質(zhì)量受權(quán)人不得互相兼任，企業(yè)負責人與質(zhì)量受權(quán)人是否可以兼任？,3.授權(quán),生產(chǎn)企業(yè)（法定代表人）確定受權(quán)人，簽訂授權(quán)書備案企業(yè)變更受權(quán)人：說明變更原因，并重新履行受權(quán)程序變更法定代表人：法定代表人與受權(quán)人重新簽訂授權(quán)書授權(quán)不授責,3.授權(quán),授權(quán)的內(nèi)容：授權(quán)書需明確授權(quán)方與被授權(quán)人（受權(quán)人）的權(quán)利與責任，規(guī)定受權(quán)人的工作職

18、責和權(quán)利，規(guī)定給予受權(quán)人完成工作所需的資源，確保受權(quán)人有效履行職責，不受到企業(yè)內(nèi)部因素的干擾等。,3.授權(quán),轉(zhuǎn)授權(quán)：把部分或全部職權(quán)轉(zhuǎn)授他人轉(zhuǎn)受權(quán)人員應(yīng)具備與其承擔的工作相適應(yīng)的專業(yè)背景和技能，并經(jīng)必要的培訓(xùn)后，方可上崗。實施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例生產(chǎn)過程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大生產(chǎn)輔料種類多，檢驗過程復(fù)雜生產(chǎn)場所分散，生產(chǎn)周期長委托加工委托檢驗等情況,3.授權(quán),受權(quán)人對轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認資質(zhì)條件工作經(jīng)驗、分析判斷能

19、力協(xié)調(diào)溝通能力培訓(xùn)、考核、指導(dǎo)書面協(xié)議授權(quán)不授責,4.主要職責,參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動建立或完善（監(jiān)控）質(zhì)量管理體系，確保其有效運行“參與”,4.主要職責,承擔產(chǎn)品放行的職責，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。保證產(chǎn)品符合注冊要求保

20、證產(chǎn)品的生產(chǎn)符合GMP的要求保證完成所有的必要檢驗，保證產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標準保證產(chǎn)品相關(guān)的所有偏差、變更和OOS都經(jīng)過相應(yīng)的調(diào)查和處理保證需經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準的重大變更已經(jīng)上報并得到批準,4.主要職責,保證所有的必要生產(chǎn)和檢驗文件已經(jīng)完成，并被批準判斷和評價生產(chǎn)和檢驗文件的結(jié)果考慮其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素決策產(chǎn)品放行或拒收，簽署放行或拒收文件,5.其他相關(guān)職責,質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果糾正和預(yù)防措施相關(guān)的

21、信息應(yīng)當傳遞到質(zhì)量受權(quán)人所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當向質(zhì)量受權(quán)人通報委托生產(chǎn)的合同應(yīng)當詳細規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準放行每批藥品的程序應(yīng)當向質(zhì)量受權(quán)人通報召回處理情況,6.法律責任,追究受權(quán)人的工作責任情節(jié)嚴重的，監(jiān)管部門責成企業(yè)另行確定受權(quán)人，并視情形給予通報有違法行為的，依法追究受權(quán)人的法律責任企業(yè)質(zhì)量管理體系存在嚴重缺陷的發(fā)生嚴重藥品質(zhì)量事故的在藥品GMP實施工作中弄虛作假的采取欺騙手段取得備案確認書的其他違反藥品管理相關(guān)

22、法律法規(guī)的,7.受權(quán)人的內(nèi)涵,變更管理,三,1.定義,2002年以前，盡量減少或避免變化，以保證設(shè)備和工藝的“驗證”狀態(tài) 2002年以后，F(xiàn)DA觀念的改變 變化無法避免 質(zhì)量本身需要持續(xù)改進,變更管理—源于GMP理念的改變,1.定義,變更：對已獲準上市藥品在廠房設(shè)施、 設(shè)備、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化“ 不變 ” 是相對的“ 變 ” 是絕對的、不可避免的 （被動）為鼓勵

23、持續(xù)改進，變更也是必要的 （主動）,變更管理—源于GMP理念的改變,1.定義,變更控制：由適當學(xué)科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。ICH Q10：“變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進的措施能及時有效地得到實施，同時確保不會產(chǎn)生不良的后果” 第二百四十條　企業(yè)應(yīng)當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應(yīng)當在得到批準后方可實

24、施。,1.定義,,2.變更管理概述,為使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動 并對其進行記錄確保及時有效的進行改變或持續(xù)改進，并保證變更不會產(chǎn)生不良后果。確保標準的權(quán)威性，防止隨意變化從法規(guī)角度需要進行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進行質(zhì)量跟蹤。變更管理體系強調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。,變更管理的目的,2.變更管理概述,我們是否可以回避變更？事實上是不可以的法規(guī)的升級我們需要

25、提高產(chǎn)量、降低成本、提高質(zhì)量變更管理是良好的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)范,變更管理的目的,2.變更管理概述,有廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認體系有供應(yīng)商的管理體系有工藝驗證體系有對產(chǎn)品和工藝的深入理解有分析方法的驗證體系有基于風險的評估體系系統(tǒng)處于驗證可控狀態(tài) 變更 變更管理 系統(tǒng)仍處于驗證可控狀態(tài),,,,變更管理的前提,2.變更管理概述,應(yīng)采用風險管理的手段來評估變更的風險 評估法規(guī)的符合性 變更應(yīng)由開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)、醫(yī)學(xué)等

26、專家進行評估，預(yù)先設(shè)定接受標準 變更實施后，應(yīng)評估效果，避免對藥品質(zhì)量的不良影響,變更管理的原則,風險管理模式與變更控制流程的對應(yīng)關(guān)系圖 （數(shù)字標示）,3.變更管理的適用范圍,3.變更管理的適用范圍,任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更，包括但不限于以下范圍：1.原輔料變更：供應(yīng)商、產(chǎn)地、物料編號的變更。2.標簽和包裝材料的變更3.處方的變更4.生產(chǎn)工藝的變更：原輔料品種或數(shù)量的改變、生產(chǎn)方法的改變、批量調(diào)整、藥材炮制方法的改

27、變、批量的減少或增加等5.質(zhì)量標準的變更：內(nèi)控、法定標準的變更，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項目監(jiān)控點的改變6.取樣和檢驗方法的變更,3.變更管理的適用范圍,7.廠房、設(shè)施、設(shè)備的變更：新建、改造廠房（包括庫房、留樣室等）、新增、改造設(shè)備（功能變化）、設(shè)備部件型號規(guī)格的變更、實驗室儀器關(guān)鍵部件的變更或非常規(guī)維修：自動進樣器，多波長檢測器， HPLC 的高壓泵等8.公用系統(tǒng)的變更：工藝用水制備、儲存設(shè)施；改變

28、儲罐和輸送管路的材質(zhì)；改變分配管路及用水點的改變；更換空氣凈化系統(tǒng)送、回風管、高效過濾器；改變空調(diào)箱風量；改變凈化區(qū)域或面積；改變溫濕度控制設(shè)施；氮氣、壓縮空氣系統(tǒng)管路串聯(lián)等9.產(chǎn)品品種的增加或取消,3.變更管理的適用范圍,10.關(guān)鍵人員變更11.文件系統(tǒng)變更12.清潔和消毒方法的變更13.輔助用品的變更14.計算機系統(tǒng)的變更：軟件升級15.在藥品監(jiān)督管理部門注冊、備案的技術(shù)文件的變更……,4.變更分類,以對產(chǎn)品

29、安全性、有效性和質(zhì)量可控性的潛在影響程度分類：次要變更：對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響，企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準。中度變更：需要通過相應(yīng)的研究工作證明其變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)根據(jù)相關(guān)法規(guī)需報藥品監(jiān)督管理部門備案的變更亦歸為中度變更范疇。 重大變更：需要通過系列的研究工作證明其變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響 。必須按照相關(guān)法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準

30、的變更亦歸為重大變更范疇,4.變更分類,根據(jù)是否為計劃性分為計劃性變更：可以提前策劃并需立即實施的變更非計劃性變更：使工藝過程、方法或設(shè)備恢復(fù)正常運作需立即實施的變更。,4.變更分類,根據(jù)變更時效性分為：臨時性變更：因某種原因而作出的臨時性的改變僅適用于某一段時間或幾批產(chǎn)品的變更，但隨時將恢復(fù)到現(xiàn)有的狀態(tài)。永久性變更：批準后將長期執(zhí)行的變更。,4.變更分類,根據(jù)是否影響注冊分為：涉及注冊的變更：超出目前注冊文件的描述，需要報告

31、或報送藥品監(jiān)督部門批準的變更。不涉及注冊的內(nèi)部變更：注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內(nèi)，無需報送藥品監(jiān)督部門批準的變更。,5.變更管理的流程,5.變更管理的流程,1.變更申請由變更發(fā)生的部門發(fā)起變更描述、變更理由、影響的產(chǎn)品、支持文件，等等。,5.變更管理的流程,2.變更評估：變更控制系統(tǒng)中最重要的部分基于知識，基于風險變更評估小組：相關(guān)領(lǐng)域的專家和有經(jīng)驗的專業(yè)人員組成的專家團隊評估變更可能帶來的影響，并給出應(yīng)采取的行

32、動和必要的研究工作，以確定該變更的合理性和可實施性。,5.變更管理的流程,對產(chǎn)品質(zhì)量的影響質(zhì)量標準檢驗方法及方法驗證穩(wěn)定性研究生物等效研究小試研究工藝驗證雜質(zhì)概況其他,5.變更管理的流程,對法規(guī)的影響是否影響注冊是否需要GMP認證對EHS的影響,5.變更管理的流程,對其他系統(tǒng)的影響標簽和包裝計算機化系統(tǒng)培訓(xùn)系統(tǒng)文件系統(tǒng)質(zhì)量協(xié)議通用工程系統(tǒng)物料管理其他,5.變更管理的流程,3.為確定其影響程度，需進行

33、開發(fā)性的研究工作，包括但不限于：穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗證和（或）確認小規(guī)模和（或）試驗批生產(chǎn),5.變更管理的流程,4.變更批準不涉及注冊的變更可以按照內(nèi)部程序批準。涉及注冊的變更應(yīng)按注冊要求進行上報、審批后，再按內(nèi)部程序批準。,5.變更管理的流程,批準變更至少要提供如下信息： 開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持數(shù)據(jù) 需要的其他文件和信息 變更批準后應(yīng)采取的行動（例如：修改相關(guān)文件、 完成培訓(xùn)） 行動計劃

34、和責任分工 變更須得到相關(guān)部門和質(zhì)量負責人的批準。變更如果影響到其他生產(chǎn)廠、承包商、API的接收廠和客戶等，則應(yīng)通知外部并獲得其認可。,5.變更管理的流程,5.變更執(zhí)行：只有得到批準后，才能執(zhí)行變更。并進行跟蹤執(zhí)行情況。,5.變更管理的流程,6.變更后效果評估：變更控制系統(tǒng)的關(guān)鍵部分確認變更是否已達到預(yù)期目的。較大的變更，要以適當?shù)臄?shù)據(jù)為基礎(chǔ)進行評估。一些重要工具：年度數(shù)據(jù)回顧長期監(jiān)測數(shù)據(jù)偏差報告投訴,5.變更

35、管理的流程,7.變更關(guān)閉需要的行動已完成，相關(guān)文件已更新，“有效”的評估結(jié)論已得到，變更方可關(guān)閉。,5.變更管理的流程,8.變更系統(tǒng)回顧定期回顧變更系統(tǒng)的有效性、可操作性和規(guī)程執(zhí)行符合性年度質(zhì)量回顧規(guī)程定期回顧內(nèi)部審計管理評審,6.變更控制案例分析1,工藝用水系統(tǒng)變更背景： 一車間循環(huán)系統(tǒng)并入二車間工藝用水制備系統(tǒng)評估：二車間工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計時是按兩車間使用設(shè)計的，通過確認設(shè)計圖紙，其制水、輸送循環(huán)能力可滿足兩

36、車間的使用。驗證：變更部分IQ、OQ需確認，兩車間工藝用水循環(huán)系統(tǒng)需驗證備案：需藥監(jiān)部門關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備變更備案文件：SOP需修訂,6.變更控制案例分析1,變更批準改造方案已制訂驗證方案已制訂、批準行動計劃：改造實施確認、驗證SOP適用性檢查及修訂、培訓(xùn)備案,6.變更控制案例分析2,增加安瓿供應(yīng)商供應(yīng)商資質(zhì)、現(xiàn)場審計符合要求小樣檢驗合格兼容性研究方案已制訂穩(wěn)定性（和/或加速試驗）考察方案已制訂供應(yīng)商歸入已批準的

37、供應(yīng)商名單,7.變更管理常見問題,太少或太多的變更變更發(fā)生，但無記錄，無法溯源變更分級不準確，重大變更未確認或驗證影響性（風險）評估沒有或不充分行動與計劃不一致或未按期完成，變更不能按期關(guān)閉。變更行動計劃考慮不全穩(wěn)定性研究未進行或過多變更后效果評估不充分辯證看待“多變更，少偏差”,8.小結(jié),變更管理是質(zhì)量管理體系的一個重要要素，貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期必須建立全面、可行的變更控制程序質(zhì)量部門應(yīng)有專人負責變更管理變更

38、應(yīng)有充分的影響評估（質(zhì)量風險管理）變更在被批準之前不得實施變更實施后對其效果應(yīng)有充分的評估（質(zhì)量風險管理）從變更的申請至實施和效果評估應(yīng)當有完整的記錄,中藥生產(chǎn)的風險控制,四,1. 原藥材,第四條 中藥材來源應(yīng)當相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。,中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則（試行）：應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建

39、立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植的藥材。無人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。,1. 原藥材,藥材或飲片來源符合法規(guī)要求，如中藥飲片應(yīng)采購具有相應(yīng)炮制范圍的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)，實施文號管理的中藥飲片如冰片、人工牛黃、青黛等的管理與化學(xué)原料藥相同中藥材產(chǎn)地保持相對穩(wěn)定藥材藥用部位與藥材標準一致中藥注射劑藥材來源與注冊申報資料中一致；固定藥材基原、藥用部位、采收期、

40、產(chǎn)地加工、貯存條件及期限等，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。建立可控性強的藥材質(zhì)量標準，體現(xiàn)藥材特點及與制劑質(zhì)量控制相關(guān)性，如指紋圖譜、總固體物等。,1. 原藥材-GAP,《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》：2002年6月1日起施行?！吨兴幉纳a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法(試行)》、《中藥材GAP認證檢查評定標準(試行)》：2003年11月1日起施行 國家原計劃在中藥材管理規(guī)范實施十

41、周年時，對《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》進行修訂，但因各種因素的影響未進行。,1. 原藥材-GAP,2014年5月，根據(jù)國務(wù)院簡政放權(quán)的要求，國家局專門召集6個省級藥監(jiān)部門代表、10名GAP專家及6家實施GAP的企業(yè)召開《中藥材GAP實施工作研討會》會議，就中藥材GAP的廢與存的征求各界已意見，會議呼聲一致：GAP不但要持續(xù)保留且要進一步加強。,1. 原藥材-GAP,2014年9月，國家總局審核查驗中心又分別召集省局、專家和部分GA

42、P實施企業(yè)召開《中藥材GAP監(jiān)管模式》研討會。堅定不移的實施GAP，這是保證中藥健康持續(xù)發(fā)展的中藥手段。GAP要在形成新的文本、配套指南上加大力度。不管怎么做，都要在GAP監(jiān)管上有所作為，培養(yǎng)省市GAP檢查員，讓監(jiān)管下沉。認證與不認證是選擇。,1. 原藥材-GAP,,目前通過或者保持GAP認證的企業(yè)有59個，從認證的企業(yè)的變化趨勢來看，已有越來越多的制藥企業(yè)、流通企業(yè)開始重視中藥材GAP基地的建設(shè)。,,,六統(tǒng)一規(guī)范管理：即統(tǒng)一種

43、子種苗、統(tǒng)一起壟移栽、統(tǒng)一施肥除草、統(tǒng)一灌溉排水、統(tǒng)一病蟲害防治、統(tǒng)一采收加工管理。,1. 原藥材-GAP,自動氣象站8因素監(jiān)控（溫度、濕度、地溫、地濕度、輻射、降水量、風速、風向）,環(huán)境質(zhì)量達到國家二級標準，嚴禁使用城市生活垃圾、工業(yè)垃圾、醫(yī)院垃圾和糞便、嚴禁使用除草劑，嚴禁使用中藥材禁用農(nóng)藥，有效利用倒茬輪作、滅蟲燈、保護天敵等病蟲害綜合防治措施，有效避免病蟲害的發(fā)生。,1. 原藥材-GAP,如無GAP基地，如何做到來源相對穩(wěn)定？

44、固定產(chǎn)地、藥材基原、藥用部位、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件及期限藥材藥用部位與藥材標準一致質(zhì)量保證協(xié)議藥材采收時現(xiàn)場確認建立可控性強的藥材質(zhì)量標準,2.機構(gòu)與人員,中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理員：,第五條 企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)當有專人負責中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。第六條 專職負責中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當至少具備以下條件：（一）具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實際工作經(jīng)驗

45、；或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實際工作經(jīng)驗；（二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力；（三）具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實際能力；（四）根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。,2.機構(gòu)與人員,專人、資質(zhì)崗位職責文件，并包括中藥材和中藥飲片取樣、鑒別、放行、質(zhì)量評價、專業(yè)知識培訓(xùn)、標本管理等要求。獨立于生產(chǎn)部門培訓(xùn)檔案實際工作能力：熟悉中藥材、中藥飲片相關(guān)法規(guī)，具備所生

46、產(chǎn)品種所需中藥材、中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣鑒別能力，熟悉藥材、飲片取樣操作，具備藥材、飲片養(yǎng)護的相關(guān)知識。,3.廠房設(shè)施,中藥前處理廠房產(chǎn)塵房間安裝補塵設(shè)施，補塵設(shè)備需經(jīng)必要的清潔，避免交叉污染揀選臺與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，避免不同品種、批號藥材同時進行揀選中藥提取濃縮廠房要有良好的通風設(shè)施浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作區(qū)域的潔凈級別與其制劑配制區(qū)域一致直接入藥的中藥飲片粉碎、過篩、混合操作的廠房需密閉、通風、除塵，并按潔凈區(qū)管理,3.廠

47、房設(shè)施,提取后的中藥廢渣暫存、處理應(yīng)有專門區(qū)域：與工業(yè)垃圾分開存放中藥提取、濃縮、收膏工序采用密閉系統(tǒng)進行操作，并在線進行清潔,4.物料,建立藥材分批的文件，供應(yīng)商批號、企業(yè)內(nèi)部批號的區(qū)分與制訂對中藥材按批取樣、檢驗，按批入庫儲存，批生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)中藥材批號，并具有可追溯性。,第十七條 對每次接收的中藥材均應(yīng)當按產(chǎn)地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等進行分類，分別編制批號并管理。,4.物料,初驗記

48、錄（批準的合格供應(yīng)商目錄）接收記錄、貨位記錄（物料編碼）取樣、檢驗、放行記錄,第十八條 接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時，應(yīng)當核對外包裝上的標識內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當標明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收（加工）時間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標志；中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當標明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標志；中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當標明品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標志。,4.

49、物料,取樣SOP：取樣方法、工具、取樣件數(shù)、分樣方法、存放容器、取樣后包裝重新封口方法、樣品的處置等。藥典2010年版：每一包件至少2-3個不同部位各取樣品1份將抽取的樣品混勻，即為抽取樣品總量。若抽取樣品總量超過檢驗用量數(shù)倍時，可按四分法再取樣，……最終抽取的供檢驗用樣品量，一般不得少于檢驗所需用量的3倍,4.物料,物料的評估與分級管理供應(yīng)商審計、評估中藥提取物質(zhì)量評估與供應(yīng)商審計,4.物料,購進或前處理后中藥飲片貯存在

50、單獨的庫房中注意區(qū)分物料編碼毒性、易串味中藥材和中藥飲片專庫（柜）存放毒性藥材專庫（柜）、雙人保管，28種毒性藥材：蟾酥、生南星、生半夏、生馬錢子、生草烏、斑蝥、巴豆、千金子、洋金花、雄黃等。易串味中藥材是指氣味較大，并極易附著在別的物質(zhì)上的一類易揮發(fā)的藥物如冰片、樟腦、麝香等。,4.物料,按法定標準規(guī)定條件貯存溫濕度控制措施溫濕度監(jiān)控（離線或在線）及記錄溫濕度監(jiān)控點設(shè)置的代表性（溫濕度分布驗證）溫濕度監(jiān)控儀器的定期校準

51、,第二十一條 倉庫內(nèi)應(yīng)當配備適當?shù)脑O(shè)施，并采取有效措施，保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標準的規(guī)定貯存，符合其溫、濕度或照度的特殊要求，并進行監(jiān)控。,4.物料,根據(jù)藥材特性建立日常養(yǎng)護規(guī)程，并按規(guī)定記錄養(yǎng)護場地或設(shè)施與規(guī)定應(yīng)一致，如庫房應(yīng)通風、防潮濕，避免露天晾曬藥材設(shè)置防蟲、防鼠等設(shè)施如滅蠅燈、擋鼠板、電貓等，設(shè)施的有效性通過定期的回顧分析來評價。,第二十二條 貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當定期養(yǎng)護管理，倉庫應(yīng)

52、當保持空氣流通，應(yīng)當配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護方法，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進入，防止任何動物隨中藥材和中藥飲片帶入倉儲區(qū)而造成污染和交叉污染。,4.物料,中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥原粉等在運輸過程中采取的防雨雪、暴曬措施以及對運輸溫度等的相關(guān)要求，在文件、采購協(xié)議、委托合同中需列明。,第二十三條 在運輸過程中，應(yīng)當采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發(fā)生變質(zhì)。,5.生產(chǎn)管理,飲片投料

53、中藥注射劑藥材來源相對穩(wěn)定，前處理及提取過程本企業(yè)自行完成,第二十六條 中藥材應(yīng)當按照規(guī)定進行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工。未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。第二十七條 中藥注射劑所需的原藥材應(yīng)當由企業(yè)采購并自行加工處理。,5.生產(chǎn)管理,藥材前處理：明確各工序的關(guān)鍵參數(shù)，確保人員操作的一致性如藥材洗滌，洗滌用水量、洗滌時間、洗滌方法，洗滌后藥材存放條件、存放時間。干投、濕投前處理后藥材的質(zhì)量標準流動水洗

54、滌，不同藥材不得同時在同一容器內(nèi)洗滌處理后的藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥毒性中藥材、中藥飲片處理應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施,5.生產(chǎn)管理,工藝規(guī)程：明確各工序的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)和提取、濃縮、精制、干燥、粉碎、過篩、混合以及溶媒回收、藥渣處理等關(guān)鍵操作的詳細步驟。中藥提取物的收率范圍（最好每步濃縮膏都設(shè)置收率范圍）,5.生產(chǎn)管理,生產(chǎn)記錄：可追溯性,第二十五條 應(yīng)當對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)、衛(wèi)生和質(zhì)

55、量管理情況進行記錄，并符合下列要求：（一）當幾個批號的中藥材和中藥飲片混合投料時，應(yīng)當記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號和數(shù)量。（二）中藥提取各生產(chǎn)工序的操作至少應(yīng)當有以下記錄：1.中藥材和中藥飲片名稱、批號、投料量及監(jiān)督投料記錄；2.提取工藝的設(shè)備編號、相關(guān)溶劑、浸泡時間、升溫時間、提取時間、提取溫度、提取次數(shù)、溶劑回收等記錄；3.濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數(shù)量記錄；4.精制工藝的設(shè)備編號、

56、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄；5.其它工序的生產(chǎn)操作記錄；6.中藥材和中藥飲片廢渣處理的記錄。,5.生產(chǎn)管理,回收溶劑：品種專用回收操作規(guī)程質(zhì)量標準驗證確定回收使用次數(shù)批號管理，可追溯性,5.生產(chǎn)管理,清潔：越靠近后端（潔凈區(qū)），清潔要求越高一般區(qū)直接接觸藥液的設(shè)備、工器具應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施,5.生產(chǎn)管理,中藥產(chǎn)品的質(zhì)量均一性控制：藥材質(zhì)量工藝、設(shè)備參數(shù)控制穩(wěn)定、均一（范圍合理）部分指標在線監(jiān)測（

57、NIR）,提取自動化系統(tǒng),6.質(zhì)量管理,內(nèi)控標準與制劑的相關(guān)性研究,第三十三條 中藥材和中藥飲片的質(zhì)量應(yīng)當符合國家藥品標準及省（自治區(qū)、直轄市）中藥材標準和中藥炮制規(guī)范，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對中藥制劑質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標準中增加必要的質(zhì)量控制項目。,6.質(zhì)量管理,依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果確定貯存期限易揮發(fā)物料效期內(nèi)應(yīng)設(shè)定復(fù)驗期,第三十八條 對使用的每種中藥材和中藥飲片應(yīng)當根據(jù)其特性和貯存條件，規(guī)定貯存期限和復(fù)驗期。第三

58、十九條 應(yīng)當根據(jù)中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中間產(chǎn)品的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定其貯存條件和貯存期限。,7.委托生產(chǎn),2014年7月，CFDA發(fā)布“關(guān)于加強中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知”和“中藥提取物備案管理實施細則”。2016年1月1日起，中藥提取不得委托生產(chǎn)2016年1月1日起，中成藥生產(chǎn)企業(yè)一律不得購買未備案的中藥提取物投料生產(chǎn)。中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)一律不予核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品GMP證書》，已

59、核發(fā)的，有效期屆滿后不得再重新審查發(fā)證。,認證經(jīng)驗分享,五,“以小見大”，細節(jié)決定成敗。誠信問題：某企業(yè)被斃是因為檢查員在廢紙簍內(nèi)發(fā)現(xiàn)一頁撕碎的記錄，說明企業(yè)不誠信，直接就是嚴重缺陷。缺陷舉例：12日取樣的的注射用水6個取水點（濃配、軟袋送回口等）、**注射液中間體等檢品的霉菌培養(yǎng)碟未到期即被提前取出銷毀（應(yīng)于18日到期，15日銷毀）某企業(yè)整改報告上交時間與報告中驗證時間矛盾,1.嚴重、主要缺陷,從員工的回答上來看公司的培訓(xùn)體系

60、、質(zhì)量體系，如物料、產(chǎn)品放行執(zhí)行不到位、關(guān)鍵設(shè)備未驗證、關(guān)鍵區(qū)域環(huán)境不達標等體現(xiàn)了風險管理意識明顯不足，上升到質(zhì)量體系不健全是肯定的。操作與文件的一致性文件與文件、文件與記錄的一致性培訓(xùn)不到位上升到主要缺陷。從幾個企業(yè)的檢查缺陷看，培訓(xùn)不到位是主要缺陷的也不在少數(shù)。,1.嚴重、主要缺陷,生產(chǎn)線不穩(wěn)定或合格率明顯偏低等均是主要缺陷的范疇。缺陷舉例：凍干粉針劑車間在注射用奧美拉唑鈉（批號為****）生產(chǎn)過程中灌裝設(shè)備脫塞率較高，時

61、有爆瓶、破瓶等現(xiàn)象，個別瓶次裝量檢測不符合要求。3#灌裝生產(chǎn)線現(xiàn)場檢查時由于膠塞堵塞,多次停機，不能正常生產(chǎn)。如14:09分灌裝前的西林瓶轉(zhuǎn)盤出現(xiàn)倒瓶，操作人員停機，取出倒瓶；14:14分膠塞堵塞停機；14:20分膠塞堵塞停機。已灌有藥液未壓塞的2支西林瓶由于來不及取出進入轉(zhuǎn)運軌道，并進入凍干柜中。上述現(xiàn)象現(xiàn)場檢查時未及時記錄異常情況及偏差處理記錄。,1.嚴重、主要缺陷,2.容易忽視的問題,（一）質(zhì)量保證：1.風險管理：文件、風險評

62、估資料如物料分級、環(huán)境監(jiān)測計劃、無菌取樣計劃等。2. 偏差、OOS、CAPA：從車間設(shè)計一直到認證前都要有，臺賬、調(diào)查記錄（風險評估）、定期回顧、總結(jié)。特別注意：自檢、監(jiān)督檢查、生產(chǎn)許可證換發(fā)檢查缺陷要按文件規(guī)定處理。缺陷舉例：現(xiàn)場檢查時灌裝工序上塞率偏離規(guī)定值未按偏差處理規(guī)程執(zhí)行。,3.變更：新增車間應(yīng)按變更管理；從設(shè)計到應(yīng)用之間的變更，包括與竣工圖紙相比較的變更等。4.穩(wěn)定性考察：考察條件、設(shè)備；考察計劃、方案、總結(jié)報告或

63、階段性總結(jié)報告、OOT限度的設(shè)定；考察時間偏差限度；培養(yǎng)基模擬灌裝樣品培養(yǎng)條件、設(shè)備等。,2.容易忽視的問題,5.質(zhì)量回顧：回顧+分析，制定合格限度或上下限、警戒限、糾偏限等，不良趨勢要按偏差或CAPA進行調(diào)查處理。從年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告入手了解產(chǎn)品質(zhì)量總體情況。同品種不同車間生產(chǎn)成品率的差異警戒限設(shè)定的合理性,2.容易忽視的問題,6. 供應(yīng)商：審計、評估及批準，供貨年度評審等；合格供應(yīng)商名單；物料編碼等。7. 發(fā)

64、運與召回：發(fā)運記錄；模擬召回。8. 自檢：根據(jù)文件制定計劃、方案、組織實施，自檢方案應(yīng)運用風險評估的理念，盡量全面。9. 物料產(chǎn)品放行：放行人或轉(zhuǎn)授權(quán)人資質(zhì)、培訓(xùn)；放行程序。,2.容易忽視的問題,（二）機構(gòu)與人員：1. 組織機構(gòu)圖、部門職責、崗位職責：一一對應(yīng)關(guān)系。2. 關(guān)鍵人員：崗位職責與實際執(zhí)行是否一致，人員資格資質(zhì)，勞動合同，體檢記錄、個人培訓(xùn)考核記錄等。2.1 企業(yè)負責人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理負責人、生產(chǎn)管理負責人

65、2.2 變更管理、中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理專人2.3 物料放行人、ADR專人,2.容易忽視的問題,3. 培訓(xùn)體系：文件、培訓(xùn)計劃、新員工崗前培訓(xùn)、轉(zhuǎn)崗人員培訓(xùn)、繼續(xù)培訓(xùn)及培訓(xùn)計劃的制定過程。人員回答錯誤→是否培訓(xùn)？考核是否完善？考核方法是否適用？→是否定期評估培訓(xùn)效果缺陷舉例：未定期評估培訓(xùn)的實際效果。4. 健康檔案：一般是抽查新員工，比較關(guān)注是否體檢結(jié)果出來后方可上崗；主動上報身體不適的制度,2.容易忽視的問題,（三）廠

66、房設(shè)施設(shè)備潔凈區(qū)密封性：比較關(guān)注，尤其是比較隱蔽的部位，如潔凈區(qū)內(nèi)消防栓。2. 關(guān)鍵區(qū)域B級區(qū)的設(shè)置：B級區(qū)面積過大易造成環(huán)境不容易達標。 3. 靈敏度高儀器的防干擾：防止靜電、震動、潮濕等，如紅外、原子吸收。4. 竣工圖紙。,2.容易忽視的問題,2.容易忽視的問題,5. 陰涼庫、冷庫、恒溫室、留樣室等溫濕度分布驗證及日常監(jiān)測點確定。缺陷舉例：裝有埃索美拉唑鈉等原料藥陰涼庫面積215平方，只在中部放一個溫度計，離空調(diào)的

67、最遠端沒有布控。,6. 預(yù)防性維修、故障性維修計劃、記錄。7. 校準計劃：現(xiàn)在只要是有校驗記錄、外出校驗證書或廠家提供的校驗證書等，檢查員均認可。計量人員只要有內(nèi)部完整的培訓(xùn)、考核即可，不需要資格證。法定強制校準外，使用頻率高、精確的企業(yè)定期校準（電子天平每天使用前校準）。8. 設(shè)備檔案管理：按文件規(guī)定每個設(shè)備檔案資料要齊全，設(shè)備檔案應(yīng)為必查。,2.容易忽視的問題,（四） 物料與產(chǎn)品1. 物料的清潔、初驗SOP及記錄。

68、2. 物料有效期或復(fù)驗期的確定及規(guī)定：驗證。3. 不合格物料、產(chǎn)品：處理需經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準，并有記錄。4. 產(chǎn)品回收、重新加工、返工：概念理解及執(zhí)行。5. 退換貨：文件、記錄；不符合貯存和運輸要求的退貨應(yīng)予以銷毀。,2.容易忽視的問題,（五）文件、記錄管理1. 空白文件、記錄復(fù)制、發(fā)放記錄。適用的才是最好的，應(yīng)用到位的才叫文件。缺陷舉例：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控SOP規(guī)定高效過濾器檢漏每年1次，而再驗證及再驗證延期SOP規(guī)定至少每

69、六個月1次。,2.容易忽視的問題,（六）生產(chǎn)管理1. 制劑：2.1 除菌過濾時限確定（細菌截留試驗）；過濾壓差、溫度；何為首要過濾器？2.2 無菌區(qū)管理：人員更衣程序確認、培養(yǎng)基模擬灌裝、環(huán)境監(jiān)測計劃、A級區(qū)所用配件轉(zhuǎn)移、人員活動規(guī)范、人員、設(shè)備微生物監(jiān)測計劃。2.3 關(guān)鍵步驟最長時限確定。2.4 設(shè)備、容器具清潔滅菌、待清潔滅菌時限、清潔滅菌有效期及驗證等。2.5 消毒劑除菌過濾；無菌消毒劑檢驗標準。2. 影響產(chǎn)品質(zhì)量或