06章基于前藥原理的藥物設(shè)計

1、第六章 基于前藥原理的藥物設(shè)計,,吸收差,代謝快,半衰期短,毒性大,其它問題……,,,,,,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Timolol噻嗎洛爾治療青光眼,,脂溶性差，角膜通透性差,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Epinephrine腎上腺素治療青光眼,,極性大，容易被代謝,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Fluorouracil5-氟尿嘧啶抗癌藥,,半衰期短，20min,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Piroxicam吡羅昔康

2、抗炎鎮(zhèn)痛,,胃腸道副反應(yīng)大,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Chloramphenicol氯霉素,味苦,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,5-氨基水楊酸治療潰瘍性結(jié)腸炎,在小腸幾乎完全吸收,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,前藥原理(principles of prodrug)：用化學(xué)方法把具有生物活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的衍生物（前藥），后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥并發(fā)揮藥效。前藥(前體藥物，prodrug)：體外活性較小或無活性，在

3、體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥（母藥）并發(fā)揮藥效的化合物。,載體前藥：將原藥分子與載體暫時連接（載體部分常具有親酯性），在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥（母藥）并發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,前藥設(shè)計的一般原則： 1. 原藥分子與載體一般以共價鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)而裂解，定量快速地轉(zhuǎn)化為原藥。 2. 前藥本身無生理活性或活性很低。 3.

4、 載體分子無毒性或無生理活性。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,原藥分子與載體的連接方式,原藥中的官能團：羧基羥基氨基醛基酮基……,前藥：酯酰胺亞胺半縮醛（縮醛）縮酮……,,,,載體前藥舉例,OH,,Timolol 噻嗎洛爾由于脂溶性差，治療青光眼的角膜通透性差,Timolol butyrate噻嗎洛爾丁酸酯,載體前藥舉例,t-C4H9OCO,t-C4H9OCO,,Dipivefrine地匹福林活性增大20

5、倍,Epinephrine腎上腺素治療青光眼吸收差，代謝快,HO,HO,載體前藥舉例,,呋喃氟尿嘧啶（替加氟）毒性下降3~6倍，半衰期5h,H,載體前藥舉例,OH,,Piroxicam吡羅昔康,Cinnoxicam辛諾昔康胃腸道副反應(yīng)小,載體前藥舉例,Chloramphenicol氯霉素,Chloramphenicol palmitate無味氯霉素,OH,,載體前藥舉例,5-氨基水楊酸甘氨酸酯在小腸難吸收，到結(jié)腸水解,,

6、OH,5-氨基水楊酸治療潰瘍性結(jié)腸炎,載體前藥舉例（芍藥苷）,載體前藥舉例（芍藥苷前藥）,,,載體前藥舉例（芍藥苷前藥）,,雙前藥,雙前藥（前藥的前藥、前-前藥, double prodrug, pro-prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)需要經(jīng)過兩步酶或非酶作用而釋放出原藥并發(fā)揮藥效的化合物。,生物前體藥物（bioprecursor）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原

7、理,生物前體藥物（bioprecursor）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,載體前藥：將原藥分子與載體暫時連接（載體部分常具有親酯性），在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥（母藥）并發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,生物前體藥物舉例,氯沙坦，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ受體拮抗劑,,[O],生物前體藥物舉例,氯沙坦，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ受體拮抗劑,,活性顯著增強，選擇性提高,[

8、O],OH,COOH,生物前體藥物舉例,舒林酸，抗炎藥,本身無活性,,[H],呈現(xiàn)抗炎活性,,,第二節(jié) 軟藥,藥物毒性的來源：1. 藥物本身 2. 藥物代謝物,第二節(jié) 軟藥,軟藥(soft drug)：本身具有治療作用的化學(xué)實體，能在體內(nèi)完成治療作用后，經(jīng)預(yù)定的可控制的代謝作用，經(jīng)一步簡單反應(yīng)轉(zhuǎn)化為無活性、無毒性的化合物。硬藥（hard drug): 不受任何酶攻擊的有效

9、藥物。,第二節(jié) 軟藥,一、軟類似物：與已知有效藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但分子中存在特定易代謝結(jié)構(gòu)部分的軟藥。 設(shè)計方法：在已知有效藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入易代謝的基團。 先導(dǎo)化合物：指已知化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，并以其結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進行藥物設(shè)計、發(fā)現(xiàn)更好性能新藥的化合物。,一、軟類似物,軟類似物設(shè)計一般原則： 1. 與先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)相似 2. 易代謝部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運、親和力和活性

10、影響小。 3. 雖然易代謝部分能被酶水解，但分子骨架穩(wěn)定。 4. 易代謝部分的代謝是藥物失活的唯一或主要途徑。 5. 代謝過程中不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體，代謝產(chǎn)物無毒、低毒或沒有明顯的生物活性。,一、軟類似物,,,,西吡氯銨，抗菌活性高，毒性大,毒性下降40倍,二、活化軟藥,活化軟藥：在已知的無毒或無活性的化合物中引入活性基團所得到的軟藥，該活性基團能夠在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用后離去而回復(fù)到原來的化合物或

11、進一步分解成其它無毒產(chǎn)物。 設(shè)計方法：在已知的無毒或無活性的化合物中引入活性基團。,二、活化軟藥,無活性,β1腎上腺素受體拮抗劑,,,,三、活性代謝物軟藥,有些藥物的代謝產(chǎn)物比較復(fù)雜：1. 多級代謝2. 代謝產(chǎn)物有較大活性（藥理活性或/和毒性） 問題：安全可控？,三、活性代謝物軟藥,無活性,β受體拮抗劑，有活性,,有活性,,,,,,有活性,三、活性代謝物軟藥,無活性,β受體拮抗劑，有活性,,有活性,,,,,

12、,有活性,選作活性代謝物軟藥,三、活性代謝物軟藥,活性代謝物軟藥：最接近無活性最終代謝物的有活性中間代謝物作為軟藥。,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,,,,無活性,,,,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,,,,無活性,,,,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,,,,無活性,,,,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,,,,有活性,,,,氯

13、替潑諾，治療指數(shù)比氫化可的松提高20倍,四、無活性代謝物軟藥,無活性代謝物軟藥：以已知無活性的代謝物為先導(dǎo)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到有活性的化合物。該化合物在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用后代謝為結(jié)構(gòu)修飾前的無活性代謝物。這樣的化合物稱為無活性代謝物軟藥。 設(shè)計方法：以已知無活性的代謝物為先導(dǎo)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到有活性的化合物。,五、前體軟藥,前體軟藥：本身沒有活性，體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后變成有活性的化合物，發(fā)揮藥理作用后代謝為無活性、無毒性的化

14、合物。,五、前體軟藥,孿藥 （twin drugs)：兩個相同或不同的藥物通過共價鍵連接所形成的新分子。同孿藥：由兩個相同藥效基團或藥效結(jié)構(gòu)單位結(jié) 合而成的孿藥。異孿藥：由兩個不同藥效基團或藥效結(jié)構(gòu)單位結(jié) 合而成的孿藥。,第三節(jié) 孿藥,一、同孿藥,膽堿酯酶抑制劑,活性提高1000倍,,,,硝苯地平，鈣通道抑制劑,活性提高10倍,,有些受點是對稱的二倍體結(jié)構(gòu),,,協(xié)同前藥：為了兼容兩種藥物的性質(zhì)、強化藥理作用、減少各自的毒副作用，或

15、使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理作用，協(xié)同完成治療過程，將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在同一分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容于同一分子中所形成的前藥。,二、異孿藥,拼合原理（principles of hybridization)：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在同一分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容于同一分子中，使兼容兩者的性質(zhì)、強化藥理作用、減少各自的毒副作用，或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理作用，協(xié)同完成治療過程。,二、異孿藥,Acetylsalicylic

16、 acid乙酰水楊酸,aspirin阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛藥,,對胃粘膜有刺激性,長期使用可引起潰瘍。,異孿藥舉例,acetaminophen對乙酰氨基酚,paracetamol撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛藥,長期使用可導(dǎo)致腎臟毒性,異孿藥舉例,,benorilate撲炎痛（貝諾酯）,兩者的毒副作用都降低,異孿藥舉例,Nicotinic acid煙酸,抑制脂肪組織中的脂水解,,副作用：潮紅和肝毒性,異孿藥舉例,Inositol肌醇,促進

17、脂肪代謝,異孿藥舉例,,Inositol nicotinate肌醇煙酸酯,避免了煙酸的副作用,異孿藥舉例,第四節(jié) 靶向抗癌前藥的設(shè)計,靶向給藥系統(tǒng)(Target-oriented drug delivery systems)，是指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)的制劑。,第四節(jié) 靶向抗癌前藥的設(shè)計,第四節(jié) 靶向前藥,藥物靶向傳遞方式： 顆粒藥

18、物傳遞系統(tǒng) 大分子藥物傳遞系統(tǒng),第四節(jié) 靶向前藥,顆粒藥物傳遞系統(tǒng)： 藥物分子摻入或包裹在載體（微粒、納米粒、脂質(zhì)體、膠團等）基質(zhì)內(nèi)，利用這些載體具有傾向于特定組織（肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）分布的特征而實現(xiàn)靶向給藥。,第四節(jié) 靶向前藥,顆粒藥物傳遞系統(tǒng)： 藥物分子摻入或包裹在載體（微粒、納米粒、脂質(zhì)體、膠團等）基質(zhì)內(nèi)，利用這些載體具有傾向于特定組織（肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）分布的特征而實現(xiàn)

19、靶向給藥。,1990年， 第一個上市的脂質(zhì)體注射型藥物：“AmBisome” (兩性霉素B脂質(zhì)體),兩性霉素B是一種多烯類廣譜抗真菌抗生素，是目前臨床上治療全身性隱球菌、曲霉菌等真菌感染的一種有效的藥物，但該藥在治療劑量下存在比較嚴重的毒副作用，特別是容易引起急性腎毒性。限制了它在臨床上的使用。兩性霉素B制成脂質(zhì)體后，具有被動靶向性，主要聚集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，大大降低腎毒性，但保存其顯著的體內(nèi)外抗真菌活性。,復(fù)方氟脲嘧啶脂質(zhì)體口服液、注

20、射液,氟脲嘧啶是細胞S期的周期特異性藥物，可干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，使癌細胞不能生長。但氟脲嘧啶的毒性較大，主要為腸胃道反應(yīng)及骨髓抑制，常因出現(xiàn)嚴重的毒副反應(yīng)而被迫停藥。氟脲嘧啶脂質(zhì)體比氟脲嘧啶水溶液，在各肝器組織中的分布量明顯提高，尤其在瘤體中分布量提高更多，提高抗癌療效，明顯減輕毒副作用。,磷 脂,,分子中同時具有親水和親油基團的兩性物質(zhì)。,10～24個碳原子, 0～6個雙鍵,脂質(zhì)體（Liposomes）,脂質(zhì)體：

21、磷脂在水中自發(fā)而形成的具有單層或多層結(jié)構(gòu)的封閉的微型囊泡。,內(nèi)水相,磷脂雙分子層,,,,,,,,,,,,水溶性藥物,,,,,,,,,,,,,脂溶性藥物,第四節(jié) 靶向前藥,大分子藥物傳遞系統(tǒng)： 藥物與大分子偶聯(lián)，形成“大分子前藥”，利用大分子的識別作用，到達靶部位，在靶部位藥物與大分子分離，發(fā)揮治療作用。,第四節(jié) 靶向前藥,靶向給藥系統(tǒng)分類（靶向原理）： 1. 被動靶向 2. 主動靶向

22、 3. 物理化學(xué)靶向,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 指顆粒給藥系統(tǒng)具有傾向于特定組織分布的特征。如脂質(zhì)體靜脈注射主要分布于肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。（網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)靶向） 例：阿霉素脂質(zhì)體在小鼠靜脈注射后，在肝脾中濃度是游離藥物對照組的10倍，很少進入心肌和神經(jīng)系統(tǒng)，對肝脾惡性腫瘤的治療具有重大意義。,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 實質(zhì)性腫瘤、炎癥組織、高血壓血

23、管損傷部位等的毛細血管的通透性比正常血管高，脂質(zhì)體比游離藥物更容易聚集在這些部位。（腫瘤靶向）,阿糖胞苷脂質(zhì)體16小時后在肝中的濃度比游離藥物高68倍。,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 實質(zhì)性腫瘤、炎癥組織、高血壓血管損傷部位等的毛細血管的通透性比正常血管高，脂質(zhì)體比游離藥物更容易聚集在這些部位。（腫瘤靶向）,甲氨蝶呤的脂質(zhì)體給小鼠性靜脈注射后，被巨噬細胞天噬速度快，6小時后在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游藥物高20

24、倍。,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 實質(zhì)性腫瘤、炎癥組織、高血壓血管損傷部位等的毛細血管的通透性比正常血管高，脂質(zhì)體比游離藥物更容易聚集在這些部位。（腫瘤靶向）,用阿霉素脂質(zhì)體治療大鼠腦瘤，脂質(zhì)體能促進阿霉素進入腫瘤，而水溶性的阿霉素難以透過細胞膜。,第四節(jié) 靶向前藥,主動靶向： 應(yīng)用修飾、嫁接等技術(shù)，將能夠特異性識別特定靶細胞的配體（糖、多肽、單克隆抗體等）接到藥物或載體上，使藥物能夠定向地輸送到病變部

25、位。,第四節(jié) 靶向前藥,半乳糖受體： 肝實質(zhì)細胞表面，能專一識別半乳糖殘基和N-乙酰半乳糖殘基并與之結(jié)合，定向轉(zhuǎn)運到肝細胞內(nèi)的溶酶體進行代謝，釋放出負載藥物。肝靶向的主要介導(dǎo)系統(tǒng)。,以半乳糖修飾的阿霉素脂質(zhì)體對肝癌細胞的殺傷作用是未修飾的脂質(zhì)體的24倍,第四節(jié) 靶向前藥,甘露糖受體： 主要在肝Kupffer細胞，能識別甘露糖、巖藻糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺殘基并與之結(jié)合，定向轉(zhuǎn)運到肝細胞內(nèi)，在酸性環(huán)境中

26、釋放出負載藥物。肝非實質(zhì)細胞靶向的主要介導(dǎo)系統(tǒng)。,第四節(jié) 靶向前藥,低密度脂蛋白受體： 低密度脂蛋白受體在某些腫瘤（如肝癌、胃癌、白血病、子宮癌等）細胞膜表面的數(shù)量和活性比正常細胞高20倍以上。 可以用低密度脂蛋白負載抗腫瘤藥物。,第四節(jié) 靶向前藥,腫瘤細胞表面相關(guān)性抗原（已發(fā)現(xiàn)100多種）： 以胃癌細胞M85為靶細胞，在絲裂霉素C脂質(zhì)體上結(jié)合鼠抗胃癌細胞表面抗原的單克隆抗體3G，其抑制

27、胃癌細胞M85活性比相同劑量的游離絲裂霉素C提高4倍。,第四節(jié) 靶向前藥,腫瘤細胞表面相關(guān)性抗原（已發(fā)現(xiàn)100多種）： 多柔比星與抗大鼠乳腺腫瘤SP4細胞表面抗原的單克隆抗體偶聯(lián)，抑制大鼠乳腺癌細胞增殖作用只需游離藥物的1/25。,第四節(jié) 靶向前藥,腫瘤細胞表面相關(guān)性抗原（已發(fā)現(xiàn)100多種）： 柔紅霉素與抗CEA（癌胚抗原）單克隆抗體偶聯(lián)，抑制結(jié)腸癌細胞是游離藥物的16倍。,第四節(jié) 靶向前藥,物理化學(xué)靶向

28、： 在載體上摻入或選用能夠響應(yīng)外界環(huán)境變化的材料，當載體所處的環(huán)境發(fā)生變化時，即可實現(xiàn)將藥物傳輸?shù)教囟ǖ牟课弧?第四節(jié) 靶向前藥,物理化學(xué)靶向： 如溫敏靶向、pH敏感靶向是分別選用能夠響應(yīng)溫度和環(huán)境pH變化的材料，磁性靶向制劑則是應(yīng)用磁性材料將藥物制成磁導(dǎo)向給藥制劑等。,第四節(jié) 靶向前藥,溫敏靶向： 在低于相變溫度(Tc) 時，脂質(zhì)體膜呈致密排列的膠晶態(tài)，藥物很難透過脂質(zhì)體膜而擴散出來。當

29、達到或超過相變溫度時，膜的流動性增大，通透性增加，脂質(zhì)體內(nèi)部包封的藥物大量擴散到靶器官中。,第四節(jié) 靶向前藥,第四節(jié) 靶向前藥,溫敏靶向： 甲氨蝶呤熱敏脂質(zhì)體注入荷Lewis肺癌小鼠的尾靜脈，然后用微波器加熱腫瘤部位至42℃，4小時后在循環(huán)系統(tǒng)中的放射活性為對照組的4倍。,第四節(jié) 靶向前藥,pH敏感靶向： 某些磷脂（如二油酰磷酯酰乙醇胺，DOPE）制備的脂質(zhì)體具有pH敏感性。當 pH為中性時，脂質(zhì)體穩(wěn)

30、定；當pH降低時，脂質(zhì)體膜破裂，釋放出其中的藥物。腫瘤或炎癥部位的pH比正常組織低， pH敏感脂質(zhì)體可以將藥物靶向到這些部位釋放。,第四節(jié) 靶向前藥,pH敏感靶向： 例如：由12%L-高半胱氨酸（PHC）和88%二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）制備的pH敏感脂質(zhì)體，藥物在pH6.5和pH6.0時的釋放量分別是pH7.4時釋放量的3倍和5倍。,第四節(jié) 靶向前藥,磁性靶向： 脂質(zhì)體內(nèi)加入磁性物質(zhì)（如Fe3O4)