02藥物化學(xué)第二章

1、,第二章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,人民衛(wèi)生出版社,第二章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 TT sedative-hypnotics,鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而

2、只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起睡眠。耐受性和依賴性，停用出現(xiàn)戒斷癥狀。,簡 介,分 類,苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等,一、苯并二氮?類藥物,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核，其中1,4-苯二氮卓類鎮(zhèn)靜作用最強(qiáng),作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)C

3、l離子內(nèi)流，神經(jīng)細(xì)胞超極化，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。 受體激動劑,TT,一、苯并二氮?類藥物,代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮? 地西泮diazepam （Roche的目標(biāo)化合物） （反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性） （反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性） （結(jié)構(gòu)簡

4、化產(chǎn)物）,TT,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。,,,TT,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生

5、成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。,,奧沙西泮oxazepam,替馬西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,TT,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的合成,,TT,一、苯并二氮?類藥物,其他本類藥物,,,,,,,flurazepam,lorazepam,nitrazepam,f

6、lunitrazepam,Brotizolam溴替唑侖,Triazolam三唑侖,,Estazolam艾司唑侖,,Alprazolam阿普唑侖,一、苯并二氮?類藥物,構(gòu)效關(guān)系,,以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。,七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁

7、作用。,5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。,引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。,TT,二、巴比妥類藥物,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代,TT,二、巴比妥類藥物,臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：,,,,,,,,,barbital,phe

8、nobarbital,Amobarbital,Cyclobarbital,Secobarbital,pentobarbital,Hexobarbital,thiopental sodium,長時效,中時效,超短時效,短時效,TT,二、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：X-射線分析巴比妥結(jié)晶，巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡,,巴比妥酸 單內(nèi)酰亞胺 雙內(nèi)酰亞胺

9、 三內(nèi)酰亞胺,TT,二、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽，可吸收空氣中二氧化碳析出巴比妥類。,,TT,二、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解，雙內(nèi)酰亞胺更易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。 須制成粉針劑，臨用時溶解。 鑒別反應(yīng)：巴比妥鈉鹽與硝酸銀生成一銀鹽可溶于碳酸銨或氨試劑，繼續(xù)生成二銀鹽則不

10、容；類似雙縮尿顏色反應(yīng)，吡啶-硫酸銅溶液生成紫色絡(luò)合物，含硫化合物反應(yīng)成綠色。,,TT,二、巴比妥類藥物,作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；阻止了興奮性突觸后電位的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)元的去極化（抗去極化阻斷劑） 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。非特異性抑制作用。解偶聯(lián)氧化磷酸化作用和抑制電子傳遞系統(tǒng)，減低腦中氧化代謝過程和腦的功能性活動。臨床應(yīng)用：催眠藥； 治療癲癇

11、大發(fā)作。,二、巴比妥類藥物,合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法（5位取代基的引入）,環(huán)化和基團(tuán)引入的次序取代基的引入次序,倒推法（逆合成分析）,TT,二、巴比妥類藥物,構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性。,TT,二、巴比妥類藥物,構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代 成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度,作用的非特異性,TT,二、巴比妥類藥物,構(gòu)效

12、關(guān)系：5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度,TT,二、巴比妥類藥物,藥物的分子和離子形式：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用,二、巴比妥類藥物,解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度影響 進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢 5-位保留一個或兩

13、個氫的巴比妥99%以上呈解離狀態(tài)，故不能發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用,二、巴比妥類藥物,巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸（5-苯巴比妥）幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa 未解離百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,二、巴比妥類藥物,分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital

14、未解離的分子分別為50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,海索比妥,苯巴比妥,二、巴比妥類藥物,藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運(yùn) 溶于脂 透過細(xì)胞膜,二、巴比妥類藥物,脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,非水相常用正辛醇,二、巴比妥類藥物

15、,代謝與藥物持續(xù)作用時間：易代謝：藥物作用時間短 不易代謝：藥物作用時間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收,二、巴比妥類藥物,代謝與藥物持續(xù)作用時間：5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,咪唑并吡啶類：唑吡坦 zolpidem第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥

16、目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮??1受體亞型結(jié)合 與?2 、?3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性,,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,吡唑并嘧啶類：扎來普隆 zaleplon苯二氮??1受體完全激動劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用與苯二氮卓類類似還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性,,,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,吡咯酮類：佐

17、匹克隆 zopiclone苯二氮??1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”,,,,,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,34,疼痛概述,疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。,35,是指作用于中樞

18、神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioid agents），大多通過激動體內(nèi)阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識，也不干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）。,鎮(zhèn) 痛 藥,36,鎮(zhèn)痛藥的分類,按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：

19、阿片受體激動劑、混合的激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。,37,受體的激動和拮抗,受體激動劑為對受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動劑與受體結(jié)合的藥物。,38,,一、嗎啡及其衍生物,罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛因的原植物。,TT,39,阿片生物堿成分,嗎 啡10 %,可待因0.5 %,蒂

20、巴因0.2 %,罌粟堿1.0 %,那可丁6.0 %,40,天然嗎啡具有左旋光性，由5個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢，分子中有5個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性，質(zhì)子化狀態(tài)呈現(xiàn)三維“T”型。,鹽酸嗎啡 Morphine hydrochloride,,TT,41,嗎啡的性質(zhì)：,（

21、1） 理化性質(zhì) 嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽 白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，水中溶解、乙醇中略溶。,42,,（2） 穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。,43,,b. 嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響 pH=4最穩(wěn)定，中

22、性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。,44,,嗎啡在酸性條件下加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，稀硝酸氧化為鄰苯二醌顯紅色，鑒別反應(yīng),,鑒別反應(yīng),稀硝酸加熱氧化，顯紅色水溶液與中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)色Marquis反應(yīng)（甲醛硫酸反應(yīng)）：與甲醛硫酸反應(yīng)顯紫色Frohde反應(yīng)：與鉬硫酸反應(yīng)，顯紫色

23、，繼而變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)榫G色。,46,嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。,47,阿片受體的興奮效應(yīng),? 脊髓以上水平 ++縮小 減少 ++ ++++ ? 脊髓水平

24、++縮小 減少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ ? - - 散大 - -致幻 煩躁不安++,48,結(jié)構(gòu)改造,克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用,TT,49,嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾,50,C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。可待因分子

25、中無游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存。可待因?yàn)槿鮩激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，體外鎮(zhèn)痛活性僅為嗎啡的0.1%，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。,可待因（ Codeine ）,TT,51,C6-OH的改造,TT,52,將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N-β- 苯乙基去甲嗎啡（ N-β- phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。,將嗎

26、啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。,17位結(jié)構(gòu)修飾,TT,53,羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。

27、,7，8位雙鍵的改造,TT,54,嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系,高效、選擇、立體專屬性,TT,55,二、合成鎮(zhèn)痛藥,1. 哌啶類2. 氨基酮類3. 苯嗎喃類4. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物,,56,合成鎮(zhèn)痛藥分類,開鏈,苯基吡啶,嗎啡烴,嗎啡喃,57,鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不致水解。,1. 哌啶類,TT,58,又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m

28、受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/7），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。白色結(jié)晶性粉末，在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，乙醚中幾乎不溶。易吸潮，遇光易變質(zhì)。pH=4時最穩(wěn)定。本品在肝臟代謝，水解為哌替啶酸、去甲哌替啶酸和去甲哌替啶（哌替啶一半的鎮(zhèn)痛活性，驚厥作用大）。,臨床應(yīng)用,TT,59,哌替啶

29、進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：,N-取代基對活性影響不大,,60,將羰基和氧交換（酯鍵方向）：,活性增強(qiáng)，短時作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。,強(qiáng)效短時，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。,將O換成N：,61,,短效脂溶性藥物，用量小，副作用小,速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時間短,62,,2.氨基酮類（開鏈類）,,,芴,63,m受體激動劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)

30、，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，脫毒治療成功率高。易溶于醇和三氯甲烷，在水中溶解。,,鹽酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）化學(xué)名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽,64,其他開鏈的鎮(zhèn)痛藥物,鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐)是μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時具有鎮(zhèn)咳作用。,65,3. 苯嗎喃類（嗎啡

31、喃類）,6,7-苯并嗎喃,弱鎮(zhèn)痛,美他佐辛,66,嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4, 5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。 說明嗎啡E環(huán)對活性無影響 。,67,非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine,成癮性小，減輕中度至重度疼痛。,地佐辛 Dezocine,68,噴他佐辛（ Pentazocine）,混合的激動－拮抗劑,作用于k受體，小劑量時，鎮(zhèn)

32、痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個混合的激動-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。,69,4. 其他鎮(zhèn)痛藥,70,鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象,噴他佐辛,哌替啶,嗎啡,美沙酮,TT,71,Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方。,TT,72,三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象,陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)