第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

1、第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)確定藥物的給藥劑量和間隔時(shí)間的依據(jù)是能否使該葑在它的作用部位達(dá)到安全有效的濃度。藥物在作用部位的濃度每時(shí)每刻都因藥物的吸收分布、代謝和排泄的影響而不斷變化(圖2一”。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究藥物的吸收、分布、代謝，排泄過程，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡釋藥物在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律。藥物分子要到達(dá)它在體內(nèi)的作用靶點(diǎn)(如受體)而產(chǎn)生生物學(xué)效位，必須經(jīng)由用藥部位(如胃腸道)吸收人血再分布到它的作用部位(如心臟、腦)：進(jìn)1入體內(nèi)的藥物還要經(jīng)

2、過代謝和排泄而從體內(nèi)消除。在這些過程中藥物分子都要通過各種單層(如小腸上皮細(xì)胞)或多層(如皮膚)細(xì)胞膜。盡管各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)不盡相同但其細(xì)胞膜是藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本屏障藥物通過的方式和影響因素相似。一、藥物通過細(xì)胞膜的方式藥物分于通過細(xì)胞膜的方式有濾過(水溶性擴(kuò)散)簡單擴(kuò)散(脂檣性擴(kuò)散)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)(包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散)(圖22)。(一)濾過ffiltrationl藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性通道(aq……k…”自

3、Ⅻ胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(p……po^)方式。體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞如結(jié)膜、腸道、泌尿道等上皮細(xì)胞膜的水性通道很小，直徑僅約48A（1A=10Ih)，只允許分子量小于10Ct150Da的藥物通過，如鋰離子(Li’)甲醇、尿素等，而且只能是水溶性物質(zhì)，可以是極性的，也可以是非極性的相反，大多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間的孔隙較大直徑可達(dá)40A以上(60120)分子量大到2000030000Da者也能通過故絕大多數(shù)藥物均可經(jīng)毛細(xì)血管上皮細(xì)

4、胞間的孔隙濾過。但是腦內(nèi)除了垂體、松果悻、正中隆起、極后區(qū)、脈絡(luò)叢外，大部分毛細(xì)血管壁無孔隙，藥物不能以濾過方式通過這些毛細(xì)血管而進(jìn)入腦組織內(nèi)。雖然大多數(shù)無機(jī)離子小足以通過細(xì)胞膜的水性通道但它們通過細(xì)胞膜的過程是由躊膜電位差(如cl’)或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(如Na’、K’)而控制的。(二)簡單擴(kuò)散(simpled~lgJOnI絕太多數(shù)藥物接此種方式通過生物膜。非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜稱簡單擴(kuò)散，

5、也是一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，故又稱被動(dòng)擴(kuò)散(p…a~rmion)。其通對(duì)速度與膜兩側(cè)藥物濃度差和藥物脂溶性成正比。藥物脂溶性以辛醇水或橄欖油水分E系數(shù)定量。但是，因?yàn)樗幬锉仨毾热苡隗w液才能抵達(dá)細(xì)胞膜。水溶性太低同樣不利于通過細(xì)胞膜，故藥物在具備脂溶性的同時(shí)仍需具有一定的水溶性才能迅速通過細(xì)胞膜。絕大多敢藥物均為弱酸性或弱堿性電解質(zhì)，在體液內(nèi)均不同程度地解離。分子狀態(tài)(非解離型)藥物疏水而親脂易通過細(xì)胞膜；離子狀態(tài)藥物極性高不易通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)

6、層，這種現(xiàn)象稱為離子障(ionmlpping)。體液pH值對(duì)弱酸或弱堿性藥物解離的影響見圖2—3大多數(shù)堿性藥規(guī)為含氧化合物由一個(gè)氮原子和12、3或4十碳原于形成的鍵分別稱為伯胺、仲胺、叔胺、季銨ml乙胺嘧啶只有一個(gè)氮鍵崖著碳原子為伯胺。季銨總是帶電荷堿性強(qiáng)不能通過脂質(zhì)膜。弱電解質(zhì)的解離程度在口H變化較大的體內(nèi)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響更為重要。胃液pH變化范圍為1膚、黏膜的局部用藥。某些只需在腸腔內(nèi)發(fā)揮作用的用藥如抗酸藥和輕瀉藥，雖然是口服結(jié)藥也

7、無需吸收。但即使是這些情況藥物仍可能被吸收而產(chǎn)生吸收作用。不同給藥途徑有不同的藥物吸收過程和特點(diǎn)。(一)口服口服是最常用的給藥途徑，因?yàn)榻o藥方便，且大多數(shù)藥物能充分吸收。胃腸道的廣泛吸收面、內(nèi)容物的拌和作用以及小腸內(nèi)適中的酸堿性(pH5O噸0)對(duì)藥物解離影響小等因煮均有利于藥物的吸收。大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)是以簡單擴(kuò)散方式被吸收的。很多因素可影響胃腸道對(duì)藥物的吸收，如服藥時(shí)飲水量、是否空腹、胃腸蠕動(dòng)度、胃腸道的pH值、藥物顆粒大小、與胃腸

8、道內(nèi)窖物的理化性相互作用(如鈣與四環(huán)隸類抗生素形成不可溶的復(fù)合物引起吸收障礙)等。此外，胃腸道分泌的酸和酶以及腸道內(nèi)菌群的生化作用均可能在藥物束被吸收時(shí)即使之破壞，如一些青霉素類抗生翥因被胃酸迅速滅活而口服無效多肚婁激紊如胰島素在腸內(nèi)被水解而必須采用非胃腸道途徑給藥。首過消除(E眥p躅elirmnation)從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過肝臟如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)，或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)人全身血循環(huán)內(nèi)的有

9、效藥物量明顯減少，這種作用稱為首過消除。有的藥物在被吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝一部分也屬首過消除。首過消除也稱首過代謝(fi~tp勰metabolism)或首過效應(yīng)【n^t口…nect)。酋過消除高時(shí)生物利用度則低(見本章第六節(jié))，機(jī)體可利用的有效藥物量少。要達(dá)到治療濃度必須加大用藥劑量。但因劑量加大，代謝產(chǎn)物也會(huì)明顯增多可能出現(xiàn)代謝產(chǎn)物的毒性反應(yīng)。因此，在應(yīng)用首過消除高的藥物而決定采用大劑量口服時(shí)，應(yīng)先了解其代謝產(chǎn)物的毒性作用和消除過

10、程。舌下給藥可在很大程度上避免首過消除直腸給藥也可在一定程度上避免。直腸中、下段的毛細(xì)血管血液流人下痔靜脈和中痔靜脈然后進(jìn)人下腔靜脈，其間不經(jīng)過肝臟。若以栓劑塞人上段直腸則吸收后經(jīng)上痔靜脈進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)而且上痔靜脈和中痔靜脈問有廣泛的側(cè)支循環(huán)，因此，直腸給藥的劑量僅約50％可以繞過肝臟。胃腸道外途徑給藥時(shí)在到達(dá)作用部位或靶器官前，可在肺內(nèi)排泄或代謝一部分藥物這也是一種首過消除，肺也因而成為首過消除器官。(二1吸入除了氣態(tài)麻醉藥和其他一些

11、治療性氣體經(jīng)吸入給藥外，容易氣化的藥物，也可采用吸人途徑給藥如沙丁胺醇(趾matam01)。有的藥物難溶于一般溶劑水溶液義不穩(wěn)定如色甘酸鈉(…lmso凼um)，可制成直徑約5m的極微細(xì)粉末以特制的吸入荊氣霧吸人。由于肺泡表面積很大，肺血流量豐富，因此，只要具有一定溶解度的氣態(tài)藥物即能經(jīng)肺迅速吸收。氣道本身是抗哮喘藥的靶器官，以氣霧劑解除支氣管痙攣是一種局部用藥。f三1局部用藥局部用藥的目的是在皮膚、眼、鼻、咽喉和陰道等部位產(chǎn)生局部作用。