第3章-藥理學藥物效應動力學

1、第一節(jié) 藥物作用的基本作用,第三章 藥物效應動力學,藥物作用：也稱藥物效應、生物活性、藥物反應，指藥物引起機體生理生化機能或形態(tài)的變化。藥物作用與藥物效應區(qū)別：藥物作用是藥物與機體組織間的原發(fā)作用；藥物效應是藥物原發(fā)作用所起的機體機能或形態(tài)的改變,一、藥物作用方式和類型（一）藥物的作用方式1、局部作用：未被吸收的藥物在用藥部位所呈現(xiàn)的作用。如:碘酊的皮膚消毒作用、碳酸氫鈉中和胃酸等。2、吸收作用：藥物被吸收后隨血液分

2、布到組織器官所發(fā)生的作用。如：硝酸甘油抗心絞痛、阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛等。,（二）對因治療和對癥治療1、對因治療（治本）：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。如抗生素消除體內(nèi)致病菌。2、對癥治療（治標）：用藥目的在于改善癥狀。如利尿藥利水消腫。,（三）原發(fā)作用和繼發(fā)作用1、原發(fā)作用（直接作用）：藥物通過直接接觸組織細胞所引起的作用。如口服地高辛的強心作用。2、繼發(fā)作用（間接作用） ：藥物通過體液、神經(jīng)調(diào)節(jié)（反饋）引起的作用。如

3、口服地高辛的利尿作用。,（四）藥物的作用性質(zhì)1、調(diào)節(jié)作用：興奮（亢進）：凡能使機體原有功能水平提高的，過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭。抑制：凡能使機體原有功能活動減弱的，深度抑制稱麻痹。2、抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體，使病原體（包括細菌、病毒、寄生蟲等）引起的感染性疾病得到控制；抑制腫瘤細胞繁殖或破壞腫瘤細胞達到治療癌癥目的3、補充不足（補充治療）：,2、特點：,二、藥物作用的特異性、選擇性：（一）藥物作用的特異性（二）藥物作用

4、的選擇性,1、藥物作用的選擇性：多數(shù)藥物在適當劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。,選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強； 選擇性低的藥物，應用時針對性不強，不良反應較多，但作用范圍廣,2、特點：,選擇性與劑量密切相關(guān)，一般藥物在較小劑量或常用量時選擇性較高，隨著劑量增加，選擇性降低，中毒量時可產(chǎn)生更廣泛作用。如苯巴比妥隨著劑量增加，可依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗

5、癲癇、麻醉，最后麻痹中樞，可引起死亡。,二、藥物作用的特異性、選擇性：（一）藥物作用的特異性（二）藥物作用的選擇性,3、產(chǎn)生原因：藥物的化學結(jié)構(gòu)、機體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)及生化功能、藥物在體內(nèi)的分布、藥物與受體結(jié)合及組織器官對藥物的敏感性,三、不良反應,不良反應包括：副反應、毒性反應、后遺效應、停藥 反應、變態(tài)反應、特異質(zhì)反應、繼發(fā)反應,藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴重、較難恢 復

6、的不良反應。如GM引起的N性耳聾。,不良反應：凡不符合用藥目或產(chǎn)生對患者不利的作用。,1、副反應（副作用）：藥物在常用量（治療量）下 發(fā)生 的與治療目的無關(guān)的反應。隨著用 藥目的的不同， 副作用與防治作用在一 定條件下可互相轉(zhuǎn)化。,是藥物固有的作用。,特點：,可以預料，難以避免。,,產(chǎn)生的原因：藥物的選

7、擇性低，作用范圍廣。,2、毒性反應：指用藥時間過長、用藥劑量過大而引 起的機體損害性反應。包括急性毒性和慢性毒性。,3、變態(tài)反應（過敏反應）：指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人 對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應，無法預知，與藥物使用劑量、給藥途徑及療程無關(guān)。用藥理拮抗劑解救無效。,4、后遺效應：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的 藥理效應。,5、繼發(fā)反應：由于藥物的治療作用所引起的不良反應，又稱治療矛盾。,6、特異質(zhì)反應：指

8、少數(shù)特特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應。反應程度與劑量成正比。7、“三致作用” ：致畸作用、致癌作用和致突變作用。,第二節(jié) 藥物劑量與效應關(guān)系,（一）量效關(guān)系：量效關(guān)系：藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。,量反應：藥理效應強弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最 大反應的百分率表示。,（二）量效曲線：以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱

9、坐標作圖所得的曲線。,質(zhì)反應：藥理效應只能用全或無，陰性或陽性表示 。 必 需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。,1. 量反應量效曲線:,1. 量反應量效曲線:,劑量的概念 無效量：不出現(xiàn)效應的劑量。 最小有效量（閾劑量）：剛引起效應的劑量。 最大有效量（效能）：引起最大效應而不引起中毒的劑量。 常用量（治療量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。 強度（效價強度）：藥物產(chǎn)生一定效應所需要的劑量

10、。劑量與效價成反比。 安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離。,強度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要。,2. 質(zhì)反應量效曲線:,半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的 劑量。半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作 用所需的劑量。治療指數(shù)（TI）：LD50/ED50的比值

11、。,2. 質(zhì)反應量效曲線:,第三節(jié) 藥物作用機制,藥物的作用機制是研究藥物如何與機體細胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。 大多數(shù)藥物的作用來自于藥物與機體大分子之間的相互作用，這種相互作用引起了機體生理、生化功能的改變。已知的藥物作用機制涉及受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)、基因等。 藥物作用機制分為藥物作用的受體機制和非受體機制。,一、藥物作用的受體機制：（一）受體的概念1、受體：是存在于細胞膜或細胞

12、內(nèi)的一種能選擇性地與相應的遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物等結(jié)合，并能產(chǎn)生特定生理效應的一種大分子物質(zhì)（主要是糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。2、受點：受體某個部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點。3、配體：是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。,（三）受體特性,特異性；敏感性；飽和性；可逆性； 變異性。,（二）受體的分布1、細胞膜受體 如DA-R

13、、AD-R、H-R、胰島素受體2、胞漿受體 如性激素受體、糖皮質(zhì)激素受體3、細胞核受體 如甲狀腺素受體,（三）受體特性,特異性；敏感性；飽和性；可逆性； 變異性。,特異性；敏感性；飽和性；可逆性； 變異性。,（三）受體特性,特異性；敏感性；飽和性；可逆性； 變異性。,特異性；敏感性；飽和性；可逆性； 變異性。,（四）受體與藥物的結(jié)合受體與藥物結(jié)合引起生理效應，必須具備兩個條件——親和力和內(nèi)在活性1、親和力：指藥物與受體結(jié)合

14、的能力。親和力是作用強度的決定因素2、內(nèi)在活性（效應力）：是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性，指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生效應的能力。內(nèi)在活性是藥物最大效應或作用性質(zhì)的決定因素,與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應，可分為三種類型：（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性藥物（2）拮抗劑（阻滯藥）：有較強的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。按其作用性質(zhì)可分為 ①競爭性拮抗藥：可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。

15、 ②非競爭性拮抗藥：能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結(jié)合，并拮抗激動藥的作用。 （3）部分激動藥：既有較強的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。,（五）受體貯備 活性強的激動藥只需與一部分受體結(jié)合就能產(chǎn)生最大效應，剩余未被結(jié)合的受體稱為貯備受體。,（六）受體調(diào)節(jié) 受體的調(diào)節(jié)是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要因素，其調(diào)節(jié)方式有脫敏和增敏兩種類型。1、受體脫敏指長期使用激動藥，或

16、受體周圍的某種生物活性物質(zhì)濃度高，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。 2、受體增敏指長期使用拮抗藥，或受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度低，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現(xiàn)象。,（七）受體類型,1、G蛋白耦聯(lián)受體：是一類由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（簡稱為G蛋白）組成的受體超家族，可將配體帶來的信號傳送至效應器蛋白，產(chǎn)生生物效應。G蛋白有許多類型，常見的有興奮型G蛋白，激活AC使cAMP增加；抑制型G蛋白，抑制AC使cAMP減

17、少；磷脂酶C型G蛋白，激活磷脂酰肌醇特異的PLC。2、配體門控離子通道受體：由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分構(gòu)成，當配體與其結(jié)合后，受體變構(gòu)使通道開放或關(guān)閉，改變細胞膜離子流動狀態(tài)，從而傳遞信息。,3、酪氨酸激酶受體胰島素及一些生長因子的受體本身具有酪氨蛋白激酶的活性，稱為酪氨酸蛋白激酶受體。4、細胞內(nèi)受體甾體激素受體存在于細胞漿內(nèi)，甲狀腺素受體存在于細胞核內(nèi)。5、其他酶類受體鳥苷酸環(huán)化酶,（八）細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導,第一信使是指多

18、肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細胞因子等細胞外信使物質(zhì)。大多數(shù)第一信使不能進入細胞內(nèi)，而是與靶細胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體而引起細胞某些生物學特性的改變，如膜對某些離子的通透性及膜上某些酶活性的改變，從而調(diào)節(jié)細胞功能。第二信使為第一信使作用于靶細胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。第二信使將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應器才能發(fā)揮其特定的生理能或藥理效應。,1．環(huán)磷腺苷（cAMP） cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。2．環(huán)磷鳥苷（cGMP

19、） cGMP是GTP經(jīng)GC作用的產(chǎn)物。cGMP作用與cAMP相反。3．肌醇磷脂 二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。4．鈣離子 很多藥物通過影響細胞內(nèi)的Ca2+而發(fā)揮其藥理效應，故細胞內(nèi)Ca2+的調(diào)控及其作用機制近年來受到極大重視。第三信使是指負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。他們傳導蛋白以及某些癌基因產(chǎn)物，參與基因調(diào)控、細胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程,二、藥物作用的非受體機制

20、 藥物除了與受體結(jié)合產(chǎn)生作用外，不少藥物并不與受體作用也能引起細胞功能的變化。非受體結(jié)合的藥物作用機制主要有如下幾種：1．影響酶 酶的種類很多，分布極廣，幾乎參與所有的生命活動，且極易受到各種因素的影響。影響酶的方式有：（1）抑制：多數(shù)藥物通過抑制酶活性而產(chǎn)生作用，如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶而提高肌張力；奧美拉唑不可逆性地抑制胃黏膜H+-K+-ATP 酶，使胃酸分泌減少。（2）激活：尿激酶激活纖溶酶原產(chǎn)生抗血栓作用。,（

21、3）復活：碘解磷定通過復活膽堿酯酶而解救有機磷中毒。（4）誘導：苯巴比妥誘導肝微粒體酶，使其自身及其他藥物的代謝加快。（5）生成或補充：煙酸是輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，有些藥物本身就是酶，如胃蛋白酶。2．影響離子通道 細胞膜上存在著藥物直接作用的離子通道（除受體操控者外），控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等離子跨膜轉(zhuǎn)運，影響細胞功能。如局麻藥通過抑制鈉通道而產(chǎn)生局部麻醉作用；硝苯地平通過抑制鈣通道而產(chǎn)生擴張血管作用。,3．影響轉(zhuǎn)

22、運 許多生理物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、代謝物、內(nèi)在活性物質(zhì)及無機離子等經(jīng)常在體內(nèi)轉(zhuǎn)運，干擾這一環(huán)節(jié)可以引發(fā)明顯的藥理效應。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4．影響代謝 核酸（DNA、RNA）是控制蛋白質(zhì)合成及細胞分裂的生命物質(zhì)，許多抗癌藥是通過干擾細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的；如磺胺類、喹諾酮類都是作用于細菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。有些藥物化學結(jié)構(gòu)與正常代謝物質(zhì)非常相似，摻入細胞代

23、謝過程卻往往不能引起正常代謝的生理效應，而導致抑制或阻斷代謝的后果，稱為偽品摻入，也稱抗代謝藥。例如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，取代尿嘧啶摻入癌細胞mRNA中干擾蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用。,5．影響免疫 如免疫增強藥或本身就是抗體的藥物（如丙種球蛋白）和免疫抑制藥（如環(huán)孢素）可影響免疫功能發(fā)揮作用。6．理化反應 有些藥物通過簡單的理化作用，如消毒防腐藥使微生物的蛋白質(zhì)變性、抗酸藥中和胃酸、脫水藥改變滲透壓、四乙酸鈉鈣絡合重金屬