正確看待他汀的肝臟安全

1、正確看待他汀的肝臟安全性,范建高上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科www.zhzfg.com,他汀與肝臟,他汀治療中出現(xiàn)肝酶異常怎么辦? 肝酶異常的原因及其臨床意義？慢性肝病患者能否安全使用他??？,1987年起用于臨床，目前至少有6個品種，處方量很大，旨在防范心腦血管事件。,他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常,肝功能化驗單,診斷策略,病情評估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高?是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常?是否有肝炎和肝功能不全?,原因分析他汀藥物

2、相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？,一過性轉(zhuǎn)氨酶異常?,1/3患者短暫出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常 檢測誤差、一過性損傷、其他原因1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常1/3患者血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動,肝外源性轉(zhuǎn)氨酶異常?,心肌損害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病 皮肌炎、進行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎甲狀腺疾病劇烈運動巨-AST血癥

3、 特點：AST升高為主，AST/ALT比值 >1，轉(zhuǎn)氨酶通常 < 5xULN，否則考慮這些疾病累及肝臟， 通常合并LDH、CK增高等酶學(xué)改變.,有無肝炎和肝衰癥象?,有無肝炎相關(guān)臨床癥狀和體征？有無傳染性的病毒性肝炎的可能？有無肝功能不全的表現(xiàn)：黃疸、神經(jīng)精神癥狀、腹水。肝貯備功能下降，如總膽紅素增高、凝血酶原時間

4、延長。發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多，提示存在變態(tài)反應(yīng)性肝損傷（藥源性？他汀??）。,孤立性無癥狀性肝酶升高≠肝臟損害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute o

5、r chronic liver injury.,,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C),他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點,他汀治療的共性特征：呈劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶水平< 3xULN (120U/L)常見于開始治療或增大劑量的頭3月內(nèi)絕大多數(shù)為無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系,他汀引起肝酶升高的發(fā)生率,他汀誘導(dǎo)肝酶異常的原因,他汀相關(guān)肝酶異常的原因不明，常規(guī)劑量時發(fā)生率并不總是

6、高于安慰劑組。轉(zhuǎn)氨酶升高可能為脂質(zhì)下降(血液？肝細(xì)胞？)的藥動學(xué)效應(yīng)。,肝酶升高,他汀劑量,年老性別并存疾病(包括肝病)聯(lián)合用藥少量飲酒他汀的種類種族差異？,,,×,他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸,他汀相關(guān)肝酶異常,減量或停藥,肝酶多能恢復(fù)正常,,,即使不調(diào)整劑量，70%仍可自行下降(一過性肝酶異常),繼用他汀,亦無肝衰竭的報道,,使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān),,他汀與肝功能衰竭,應(yīng)用

7、他汀者肝衰的發(fā)生率（百萬分之一至二）并不高于對照人群。肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，他汀可誘發(fā)自身免疫性肝炎。在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭。所有他汀類藥物均可導(dǎo)致肝衰，但至今無死亡病例報道。,注意：肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損的原因 更可能與他汀治療無關(guān)！,肝酶異常的原因及對策,診斷策略,病情評估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常是否合并肝功能不全癥象,原因分析他汀類藥物

8、相關(guān)肝臟損害？肥胖、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？肝臟一過性缺血/缺氧 缺血性肝炎、休克、心衰、呼吸衰竭膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？基本正常肝組織？,,,美國成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析,,1988-1994年NHNES III調(diào)查了15676名成年居民,7.9%人群血清ALT和/或AST升高,,,31%有明確病因,69%原因不明,,主要與以下原因有關(guān)：BMI腰圍高TG血癥IFG女性還與

9、DM和高血壓病有關(guān),其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%,,Am J Gastroenterol 2003;98:960-967,血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險因素分析,,Dig Dis Sci2002;47:549-55,12808例日本男性鐵路工人體檢，發(fā)現(xiàn)282例血清嗜肝病毒感染指標(biāo)陰性的轉(zhuǎn)氨酶升高患者，與 9783例健康成人作對照，結(jié)果顯示：,肥胖缺乏運動高TC血癥高TG血癥,嗜酒

10、高TG血癥2型DM,,與ALT升高密切相關(guān)因素：,,與AST升高密切相關(guān)因素：,,,減肥對超重成人ALT的影響,結(jié)果：17例體重下降 > 10% , 18例 <10%, 4例體重增加平均體重每下降1％，血清ALT水平降低8.3%體重下降大于10％者，肝功能基本復(fù)常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退,,Gastroenterology 1990;99:1408-13,39例超重/肥胖者其中31例血清ALT升高，這些

11、患者主要為NAFLD,入選患者,,低熱卡飲食和體育鍛煉治療,隨訪 16±12月,,,減肥對超重成人ALT的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Weight Loss and NASH,Weight Loss(>10%),No Weight Loss,Before Weight Reduction,After Weig

12、ht Reduction,Presentation,Follow-up,ALT,,Palmer,1990,不明原因性肝酶持續(xù)異常n=248,Ratziu, et al. J Hepatol 2006,,基本正常肝組織？,假性異常：根據(jù)正常值定義，5%的健康個體其單項肝功能指標(biāo)可能為不正常的正常。取樣誤差：不均質(zhì)性肝臟病變或彌漫性肝病伴正常肝島，肝活檢標(biāo)本取樣誤差。病變輕微：僅有1%左右的肝細(xì)胞變性、壞死，或僅表現(xiàn)為輕度肝脂肪變，常

13、規(guī)病理檢查可無陽性發(fā)現(xiàn)。肝外源性轉(zhuǎn)氨酶增高？,血清轉(zhuǎn)氨酶升高代表什么？,是否真正升高？肝細(xì)胞損傷？肝炎？肝纖維化？肝功能不全？ No 傳染性？No 不明原因肝酶增高預(yù)測糖尿病和動脈粥樣硬化高發(fā)！不明原因肝酶增高提示可能存在NAFLD！,非酒精性脂肪性肝?。?與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝癌。發(fā)達國家和地區(qū)慢性肝病和肝酶異常的首要病因。,NAF

14、LD與代謝綜合征關(guān)系密切,肥胖和代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)。即使是體重和空腹血糖均正常的個體，其與IR和代謝紊亂亦密切相關(guān)。與CRP增高、脂聯(lián)素減少、內(nèi)皮功能障礙、凝血纖溶改變以及動脈硬化獨立相關(guān)。,Targher, Farrell, Fan, 2008,NAFLD：2型糖尿病和動脈硬化早期信號,來自上海隨訪6年的資料：NAFLD患者糖脂代謝紊亂和高血壓發(fā)病率增高。

15、 J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91.來自澳大利亞隨訪11年的資料：NAFLD是糖尿病和代謝綜合征的發(fā)病的獨立預(yù)測因素。 Am J Gatrenterol 2009;104:861-7.來自美國隨訪20年的資料：ALT高限預(yù)示代謝綜合征、糖尿病和心血管疾病增高。

16、 Gastroenterology, 2008; 135:1935-44.來自Korea隨訪5年的資料：ALT水平增高預(yù)示心血管疾病和糖尿病死亡增加。 Atherosclerosis, Epub ahead of print.,,肥胖癥,脂肪肝,脂肪性肝炎,,肝硬化,,,,肝病殘疾和死亡 < 1%,,,,肝纖維化,,

17、50%,15%~30%,30%~40%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 Fan JG. JGH, 2007;22:794-800.JDD, 2008.,,50%,10%-40%,NAFLD的自然史,,代謝綜合征,,,T2DM,,心腦血管疾病肝外惡性腫瘤,→,←,↗,↙,↓,↓,↓,←,動脈硬化,↓,↘,↘,肝外惡性腫瘤,脂肪異位的肝臟--內(nèi)臟脂肪組織的“延伸”,他

18、汀治療中出現(xiàn)肝酶異常的處理,合并明顯肝損傷和肝功能不全癥象者不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因均立即停藥并請會診他汀所致無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高者輕度增加，無需停藥半月內(nèi)連續(xù)兩次> 3xULN，減量或換藥其他原因所致肝酶異常可繼用他汀治療 合并NAFLD的高脂血癥患者理論上更需強化降脂治療聯(lián)用保肝藥物可提高治療順從性并減少醫(yī)患糾紛 多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓、甘草酸制劑、雙環(huán)醇等,慢性肝病患

19、者 能否常規(guī)使用他汀類藥物？,不明原因肝酶異?；颊咚“踩栽u估,,,,,Chalasani N. Hepatology, 2005;41:690-695,結(jié)論：肝酶異常者應(yīng)用他汀并不比其對照更易引起明顯肝損傷，肝酶異常者不管是否應(yīng)用他汀，隨訪中其轉(zhuǎn)氨酶均有進一步增加的趨勢。,不明原因肝酶異常者他汀安全性評估,Chalasani N. Patients with elev

20、ated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxity. Gastroenterology 2004;128:1287-1292. Vuppalanchi R. Patients with elevated baseline liver enzymes do not ha

21、ve higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005;329:62-65. Pfeffer MA. Safety and tolerability of prava

22、statin in long-term clinical trials. PPP project. Circulation 2002;105:2341-2346. Kiortsis DN. Lipid-lowing drugs and serum liver enzyme levels. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 491-4.,

23、慢性活動性肝病患者應(yīng)用他汀是安全的 Lewis, et al. Hepatology 2007, 46: 1453,入選患者：慢性活動性肝病合并高脂血癥，N=446例。其中2/3為NAFLD，1/4為CHC。排除標(biāo)準(zhǔn)：TB和白蛋白不正常、ALT>5ULN、PT>2秒或Child-Pugh評分 >5分。治療第12周時，他汀組LDL-C比安慰劑組顯著降低.治療36周時，他汀組肝酶增高的比例顯著低于安慰劑組。,,他汀

24、組,ALT增加一倍患者百分比（%）,安慰劑組,8%,13%,P<0.05,治療36周肝酶升高患者百分比,他汀治療NAFLD臨床試驗,他汀可安全用于慢性肝病患者,丙型肝炎：治療中肝酶輕中度升高者增多，但顯著增高者以及并發(fā)肝癌降低。PBC：基線ALT > 4ULN也無肝功惡化現(xiàn)象。 肝硬化：降低門脈壓力且無肝功能惡化現(xiàn)象。肝移植：無肝毒副反應(yīng)和橫紋肌溶解現(xiàn)象。肝細(xì)胞癌：生存期延長，膽紅素降低、白蛋白增高。,Onofrei

25、 MD, et al. Pharmacotherapy 2008; 28(4):522–529.,,他汀顯著降低糖尿病患者肝癌風(fēng)險,1303例患有肝癌的糖尿病患者以及 5212例無肝癌的糖尿病患者作對照，平均72歲。評估使用他汀對糖尿病患者肝癌風(fēng)險的影響。,,,,,,,,,,,,,34,53,20,30,40,50,60,處方他汀的比例%,試驗組,對照組,,肝癌相對風(fēng)險降低,26%,P<0.05,*對有無慢性肝病以及肝病的原因進行

26、了校正,El–Serag HB, et al. Gastroenterology, 2009; 136:1601-08,其他降脂藥物不減少糖尿病患者肝癌風(fēng)險,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-8%*,10%*,-8,-4,0,4,8,10,肝癌相對風(fēng)險%,,P值均無顯著意義,*對有無慢性肝病以及肝病的原因進行了校正,非他汀降膽固醇藥,降TG藥,,他汀顯著降低糖尿病患者結(jié)直腸癌風(fēng)險,試驗組：6,080例患有結(jié)直腸癌的糖尿病患者；對照

27、組：24,320例無結(jié)直腸癌的糖尿病患者，平均74歲。評估使用他汀對糖尿病患者的結(jié)直腸癌風(fēng)險的影響,,,,,,,,,,,,,49,52,45,47,49,51,53,處方他汀的比例%,試驗組,對照組,,結(jié)直腸癌相對風(fēng)險降低,12%,P<0.05,Hachem C, et al. Am J Gastroenterol 2009; 104:1241–1248,總 結(jié),他汀是對肝臟安全性的藥物，他汀治療過程中出現(xiàn)ALT升高：常

28、規(guī)劑量發(fā)生率 <1%，大劑量 < 3%，轉(zhuǎn)氨酶異常與臨床肝病發(fā)生率增高不具有相關(guān)性。他汀相關(guān)的孤立性轉(zhuǎn)氨酶升高，不代表明顯肝損害或肝功能不全，聯(lián)用保肝藥物有助于防治肝損害。慢性肝病和不明原因肝酶異常患者可安全使用他汀且可從中獲益。從預(yù)防心腦血管死亡和代謝綜合征相關(guān)惡性腫瘤的獲益來看，使用他汀獲益更多，在臨床中需充分使用他汀，無需過分關(guān)注肝毒性。,,,謝謝！,,,,聯(lián)系:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院