低分子肝素應用現(xiàn)狀與選擇

1、低分子肝素應用現(xiàn)狀與選擇,,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達肝素,,LMWH應用現(xiàn)狀與選擇,,FRAX.I.S.研究比較—速碧林與UFH對UA/NSTEMI的療效,,第1組,,第2組,第3組,,,,4 周,3 個月,臨床評估,6 天 ± 2,,,,,MI 死亡PTCACABG安全性,,,,,14天,,,輸注肝素,輸注速碧林,輸注速碧林,,,,,,第二階

2、段,輸注肝素IV ：以aPTT調節(jié),速碧林 ® SC 86 anti-Xa IU/kg bid,,,,,,,,,,詢問,,,第三階段,,第一階段,臨床評估,臨床評估,臨床評估,速碧林 ® SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+ 阿司匹林劑量加到 325mg/d,+阿司匹林劑量加到 325mg/d,+阿司匹林劑量加到 325mg/d,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1

3、999; 20: 1553-1562,多中心前瞻性隨機雙盲，3468 例患者,隨機分組,14天復合終點：心源性死亡 + MI+ 難治性心絞痛或UA再發(fā),,FRAX.I.S 6天組*: 復合終點,速碧林 0.1ml/10kg bid 與“金標準”UFH療效相當,,,,14,9,13,8,,,18,1,17,8,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.

4、 Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,p=ns,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,,UFH,,速碧林 6D,速碧林與UFH最佳治療療效相當,,速碧林與UFH最佳治療療效相當,FRAX.I.S 6天組*: 死亡或MI的硬終點,第6天時96.9% 的患者沒有發(fā)生MI或死亡

5、,,,,3,1,3,1,,,,4,5,5,3,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,,UFH,,速碧林 6D

6、,,FRAX.I.S 6天組: 嚴重出血,第6天時99.3% 的患者沒有發(fā)生出血,,,,,1,0.7,,,1.6,1.5,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,,,,,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to

7、 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding,p=ns,,UFH,,速碧林 6D,速碧林至少與UFH最佳治療同樣安全,,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達肝素,,LMWH應用現(xiàn)狀與選擇,SYNERGY研究設計,

8、至少滿足2個條件:年齡 ? 60ST ? (不穩(wěn)定) 或 ?CK-MB或肌鈣蛋白(+),,依諾肝素,IV UFH,主要終點: 30天時死亡或MI事件,高風險ACS 患者,,隨機(n = 10,000),早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACC Guidelines(ASA, ?-blocker, ACE, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa),,60 U/kg ? 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec),

9、,1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,,1.00,HR=0.96 (0.86-1.06),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡/心梗率,隨機入組天數(shù)

10、,,,UFH (aPTT 50-70 sec),依諾肝素1 mg/kg s.c. bid,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,針對10,027例具有高風險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機開放研究,,SYNERGY研究表明依諾肝素對死亡或

11、MI事件影響與UFH一致,依諾肝素 UFH (n=4993) (n=4985)P value%%GUSTO嚴重事件2.72.20.08TIMI嚴重出血 - clinical: 9.17.60.008 CABG相關6.85.90.08 非CABG相關2.41.80.03 H/H*drop15.212.5<0.001輸血17.016.00.16顱內

12、出血< 0.1< 0.1NS,,* H/H: 血紅蛋白 和或 紅細胞壓積,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,,,針對10,027例具有高風險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機開放研究,,SYNERGY研究中依諾肝素增加了

13、TIMI嚴重出血事件風險,TIMI25研究對比依諾肝素與UFH療效,STEMI < 6 h適用纖溶藥物,,纖溶藥物由醫(yī)生選擇(TNK. tPA. rPA. SK),UFH 60U/kgInf 12U/kg/h for > 48 h,依諾肝素 75歲 : No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC),雙盲,30天 主要療效終點: 死亡/MI 主要的安全性終

14、點: TIMI 嚴重出血,ASA,,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,,,與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點事件(死亡或非致命性MI)相對風險17％,相對風險: 0.83 (0.77–0.90)p<0.0001,依諾肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要終點事件 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,相對風險: 0.90(0.80

15、–1.01)p=0.08,相對風險: 0.77(0.71– 0.85)p<0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,,*ITT: Intent-to-treat,,2,8,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,,,,UFH,依諾肝素,% 事件,嚴重出血(致死 +非致死),顱內出血,ARD 0

16、.7%RR 1.53P<0.0001,ARD 0.1%RR 1.27P = 0.14,非致死的嚴重出血,ARD 0.4%RR 1.39P = 0.014,,依諾肝素顯著增加了 30天出血終點 (TIMI),速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達肝素,,LMWH應用現(xiàn)狀與選擇,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708

17、-15.,,FRISC II研究達肝素與血管重建對不穩(wěn)定冠心病的療效,,,FRISC II研究達肝素與血管重建對不穩(wěn)定冠心病的療效,,,,,,死亡, MI 全部事件*,MI,死亡,113 (9.4%),94 (7.8%),23 (1.9%),148 (12.1%),124 (10.1%),36 (2.9%),0.78 (0.62,–,0.98),0.77 (0.60,–,0.99),0.65 (0.39,–,1.09),0.031,

18、0.045,0.10,介入,P,非介入,Risk ratio,(95% CI),,,,6個月死亡或MI,* 在介入治療組, 在隨機前發(fā)生6 (0.5%)例事件,,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-15.,在雙盲期間的不良事件,,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達肝素,,LMWH應用現(xiàn)狀與選擇,,,,,,,,,,依諾肝素

19、1mg/kg SC bid+ 替羅非班,隨機分組,速碧林 87 IU/kg bid+ 替羅非班,,,依諾肝素組（n=36),那屈肝素組(n=32),用藥5天,主要心臟事件：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和緊急血管重建,研究目的：比較依諾肝素和速碧林對使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑治 療的高危不穩(wěn)定心絞痛患者主要心臟事件(MACE)的影響患者入選標準：

20、68例不穩(wěn)定心絞痛患者有下列高危因素之一： 1）肌鈣蛋白T或I增高 2）心電圖顯示ST段壓低 3）有心肌梗死、經皮冠狀動脈干預及旁路手術史 4）靜息心絞痛時間延長（發(fā)作時限>10min，24小時內發(fā)作次數(shù)≥2次）,速碧林與依諾肝素的對照研究,Okme

21、n E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,,比較速碧林和依諾肝素組患者 兩組主要心血管時間發(fā)生率,*：P=NS,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,n=32n=3

22、6,速碧林和依諾肝素對心臟事件的療效無顯著性差異,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性MI,再發(fā)心絞痛,死亡,中風,緊急血管重建,主要心血管事件總數(shù),發(fā)生率（％）,,,速碧林組,,依諾肝素組,,,,依諾肝素組（n=643),速碧林組(n=628),主要有效性終點為第12天混合D

23、VT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點為嚴重出血,比較速碧林(0.3ml)和依諾肝素(40 mg)預防結直腸癌術后患者靜脈血栓的療效和安全性研究,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,,速碧林(0.3ml,qd) 預防VTE療效優(yōu)于依諾肝素(40mg,qd),比較治療后不同時間速碧林和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率,*：p=0.01 ?有癥狀VTE包括肺栓

24、塞,*,?,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,,速碧林(0.3ml,qd) 的出血發(fā)生率低于依諾肝素(40mg,qd),比較速碧林和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天）,*：p=0.0012,*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,,,肝素誘導的血小板減少性紫癜(HIT),肝素是目前臨床應用最為廣泛的藥物之

25、一，但是目前對HIT這種潛在的不良事件的認識嚴重不足美國每年有500萬患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬人發(fā)生HIT，還有2-5萬人發(fā)生血栓性并發(fā)癥許多發(fā)生HIT的患者沒有得到及時診斷,肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的作用機理,免疫球蛋白G抗體(IgG),肝素,血小板因子4(PF4),Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of

26、 Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,免疫復合物與血小板Fc受體結合,,,血小板減少癥 血栓,,免疫復合物(PF4-肝素-IgG),血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活,,HIT診斷標準,血小板計數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發(fā)癥典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發(fā)生HIT風險相當1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導，發(fā)生

27、較早，一般在開始治療后4天內。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉2型HIT嚴重，為非一過性并且由免疫介導，常發(fā)生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥目前PCI患者通常是早期出院，結果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時應注意鑒別,速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺

28、達肝素,,LMWH應用現(xiàn)狀與選擇,,磺達肝素商品名：安卓®,預防VTE適應癥已獲中國SFDA批準，2008年下半年上市ACS適應癥2007年歐洲獲得批準，2009年8月中國獲批,,,,,,,,IIa,IIa,,II,II,,纖維蛋白原,,纖維蛋白凝塊,,外源性途徑,,內源性途徑,,,,,,,AT,,,Xa,Xa,,,,,,,,,,,AT,,,AT,,,磺達肝素,,,Xa,Xa,,,,,,,,,,,,,,抗凝血酶,磺達肝素：

29、第一個Xa因子抑制劑,Adapted with permission from,Adapted with permission from,Turpie,Turpie,AGG,AGG,et al.,et al.,N,N,En,En,gl,gl,J Med.,J Med.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,,,,凝血酶,,,,NSTE ACS患者，胸部不適<24h,至少符合下列3項中的2項：年齡>60歲

30、，ST段Δ，心肌壞死標志物,,,,磺達肝素,OASIS5 研究設計：隨機、雙盲,,,,,,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑,,,,根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導管/PCI計劃,,,隨機分組,,,依諾肝素,1 mg/kg sc 每日2次,,主要終點：,療效：,,,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI),,,安全性：,,第9天嚴重出血,,風險獲益：,,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血,,次要終點：,,在30天和6個月分別

31、觀察上面每一組分,,,假設：,首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性,,結果,PCI< 6 h，不加用 UFH,PCI> 6 h， IV UFH,同時用IIb/IIIa 抑制劑 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制劑 100 U/kg,PCI <6 h： IV 磺達肝素 2.5 mg,,不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應用IIb/IIIa抑制劑,PCI> 6 h： IV磺達肝素 2.5 mg同時用,:,以及5.0

32、 mg不用IIb/IIIa抑制劑,,排除,年齡 < 21歲,,存在任何依諾肝素禁忌,出血性卒中< 12 月,肌酐,> 3 mg/dL/265,umol,/L,,N=20,000,2.5 mg sc 每日1次,,,,,­,時間（天）,累計風險,,,,,,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,風險比 0.53 95% CI 0.45-0

33、.62 P<<0.00001,,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,依諾肝素,磺達肝素,,OASIS5研究治療9天的嚴重出血風險磺達肝素與依諾肝素相比，降低嚴重出血風險48%,時間（天）,累計風險,,,,,,0.0,0.01,0.02,0.03,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,風險比 0.83 95

34、% CI 0.71-0.97P=0.022,依諾肝素,磺達肝素,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,,OASIS5研究治療30天死亡事件磺達肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點17%,磺達肝素,,,,,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS－6,12,092 STEMI 患者<12小時 內

35、癥狀發(fā)作,隨機,,標準治療,,磺達肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率,磺達肝素: 9.7% (585 事件)UFH 或 空白對照: 11.2% (677 事件),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,,磺達肝素: 1.0% (61 事件)UFH 或 空白對照: 1.3% (79 事件),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30

36、,,磺達肝素并沒有增加30天嚴重出血事件發(fā)生,磺達肝素的優(yōu)勢與局限,獲益明確優(yōu)于依諾肝素出血和缺血的相對風險顯著降低填補治療建議中的空白單用有導管血栓風險，PCI術中應與UFH合用,,肝素 － 低分子肝素 －磺達肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 蛋白、內皮細胞、巨噬細胞 高 低

37、 無 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強 弱 無 血小板4因子中和

38、 強 弱 無 肝素誘導的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性 常規(guī)

39、 非常規(guī) 不需要 根據(jù)體重調整 需要 需要 不需要 骨質疏松癥 高 低

40、 無 清除方式 網(wǎng)狀內皮/腎臟 網(wǎng)狀內皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 魚精蛋白中和