分子藥理(1)

1、分子藥理學(xué)受體的概念、特點和分類受體的概念、特點和分類1、定義：能與藥物發(fā)生特異性結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)的特殊生物大分子被稱為受體。2、特點：①特異性——特定的配體與特定的受體結(jié)合，特異性常常用親和力的高低來表示②飽和性——每個細胞或每一定量組織內(nèi)受體的數(shù)目是一定的③可逆性——配體與受體的結(jié)合應(yīng)是可逆的，這樣才能保證內(nèi)源性生物活性物質(zhì)或藥物持續(xù)發(fā)揮作用④高親和力——受體與其特異性配體的親和力應(yīng)相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度，放射配體受體結(jié)合實驗測出

2、的配體的解離常數(shù)KD值一般在nmolL1水平3、分類?胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體包括類固醇類激素、甲狀腺激素、維生素D3和維甲酸等受體。胞內(nèi)受體的信號物質(zhì)都是脂溶性物質(zhì)，因此能直接穿過細胞膜的磷脂雙分子層，進而與胞核內(nèi)的受體結(jié)合，誘導(dǎo)其發(fā)生變構(gòu)，識別靶基因，調(diào)節(jié)基因表達，調(diào)控細胞的生長、發(fā)育和分化。?膜受體①離子通道型受體：此類受體主要存在于神經(jīng)突觸后膜和肌膜上，可直接操縱離子通道的開和關(guān)。②G蛋白偶聯(lián)受體：是受體中最為重要的一個受體大家族。這類

3、受體種類很多，目前已發(fā)現(xiàn)至少有100多種，且遍布于機體的各個組織器官。③多肽生長因子受體：按照結(jié)構(gòu)和功能特點分為酪氨酸蛋白激酶受體、絲蘇氨酸蛋白激酶受體、造血因子受體超家族和TNF受體家族四類。配體與受體作用的若干學(xué)說配體與受體作用的若干學(xué)說①1933年Clark從定量角度首次提出了受體占領(lǐng)學(xué)說，即藥物必須占領(lǐng)受體才能發(fā)揮效應(yīng)，藥物效應(yīng)與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。1954年Ariens修改了Clark的學(xué)說，提出了內(nèi)在活性的概念，所謂內(nèi)

4、在活性是指某化合物（藥物）的最大效應(yīng)與同系化合物中最大效應(yīng)之比。1956年Stephenson發(fā)現(xiàn)受體不一定要全部結(jié)合才產(chǎn)生最大效應(yīng)。他將產(chǎn)生最大效應(yīng)時仍未與藥物結(jié)合的受體稱為空閑受體或“儲備受體”。同時指出，可能存在一種能與藥物結(jié)合但不顯現(xiàn)效應(yīng)的“緘默受體”。②1961年，Paton根據(jù)一些實驗結(jié)果提出了藥物作用的受體速率學(xué)說，即藥物的作用主要取決于藥物與受體結(jié)合的速率以及結(jié)合后藥物的解離速率而與藥物占領(lǐng)的數(shù)量無關(guān)。③Koshl提出了

5、誘導(dǎo)契合學(xué)說，即藥物與受體蛋白結(jié)合時，可誘使受體蛋白的空間構(gòu)象發(fā)生可逆改變，這種變構(gòu)作用可產(chǎn)生生物效應(yīng)④變構(gòu)學(xué)說：變構(gòu)學(xué)說認為受體存在活性狀態(tài)（R）和非活性狀態(tài)（R），兩者均可與藥物結(jié)合，并且活性R和非活性R之間可以互相轉(zhuǎn)化。G蛋白偶聯(lián)受體的主要特征蛋白偶聯(lián)受體的主要特征G蛋白偶聯(lián)受體具有較高的同源性，在結(jié)構(gòu)上有很高的相似性，其相同之處：①都是由一條約400~600個氨基酸肽鏈組成②形成7個α螺旋的跨膜結(jié)構(gòu)，每個疏水的跨膜區(qū)段由20~2

6、5個氨基酸組成，各個區(qū)段由胞外親水性氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)相連。③N末端位于細胞外，由不到49個氨基酸組成，含有N糖基化位點；C末端位于細胞內(nèi)，富含絲氨酸和蘇氨酸，可作為磷酸化位點，C末端位于細胞內(nèi)，富含絲氨酸和蘇氨酸，可作為磷酸化位點酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受體結(jié)構(gòu)、功能以及在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的調(diào)節(jié)）型受體結(jié)構(gòu)、功能以及在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的調(diào)節(jié)1、結(jié)構(gòu)和功能①除胰島素受體是由2個α亞基和兩個β亞基組成的四聚體外，該類受體家

7、族成員均由一條肽鏈組成②胞外結(jié)構(gòu)域是由N末端大約500~850個氨基酸組成的親水性配體結(jié)合區(qū)，該部分氨基酸序列的變化很大，因而決定了不同配體與受體結(jié)合的特異性。③跨膜結(jié)構(gòu)域是由20~25個氨基酸組成的疏水性跨膜區(qū)，具有一定的保守性④細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域約250個氨基酸組成，具有PTK結(jié)構(gòu)及若干自身磷酸化位點⑤PTK結(jié)構(gòu)為受體分子中的高度保守部分，含有ATP結(jié)合位點，受體自身磷酸化的Tyr位點多位于C端，是激酶活性最重要的調(diào)節(jié)位點，受體自身磷酸

8、化對PTK活性多為正調(diào)節(jié)作用。⑥該類受體還有多個ThrSer的磷酸化位點，這些位點是細胞內(nèi)蛋白激酶C（PKC）或其他絲蘇氨酸蛋白酶的作用底物，通過磷酸化作用，使受體的構(gòu)象發(fā)生變化，降低受體與配體結(jié)合的親和力，并抑制PTK活性。⑦具有酪氨酸蛋白激酶活性2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PTK與結(jié)合后被激活，既能使自身酪氨酸殘基磷酸化，也可使底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞生物信號。配體與酪氨酸激酶（PTK）型受體結(jié)合觸發(fā)受體構(gòu)象發(fā)生變化，促使受體在膜上

9、想成二聚體而激活受體胞內(nèi)區(qū)段PTK，進而發(fā)生受體單體的相互磷酸化，激活下游信號通路，最終調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。Ras信號傳導(dǎo)途徑信號傳導(dǎo)途徑細胞因子介導(dǎo)的受體（PTK）二聚化后，激活非受體型的酪氨酸蛋白激酶（JAK2），活化的激酶將受體的酪氨酸殘基磷酸化。具有SH2結(jié)構(gòu)的SHC與受體結(jié)合后其酪氨酸也被磷酸化，然后Grb2的SH3結(jié)構(gòu)與SOS形成復(fù)合物，通過Grb2的SH2結(jié)構(gòu)結(jié)合到SHC上（Grb2SOS復(fù)合物也可直接結(jié)合到被磷酸化的受體上）

10、，隨后SOS使RasGDP轉(zhuǎn)化為RasGTP，活化的Ras蛋白激活Raf1。一旦Raf1被激活，它可進一步引起一系列的蛋白磷酸化，先激活MEK，然后MEK再將MAPK調(diào)節(jié)區(qū)的蘇氨酸和酪氨酸磷酸化，使MAPK活化，活化的MAPK則從胞漿進核內(nèi)進一步磷酸化含絲氨酸蘇氨酸殘基的底物蛋白，如cfos、cmyc、cjun、elk1等核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄。NFκB信號傳導(dǎo)途徑信號傳導(dǎo)途徑NFκB途徑也是一條直接影響基因轉(zhuǎn)錄的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)

11、途徑。NFκB受多種刺激因素激活后，使其從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位于細胞核，與多種啟動子或增強子序列特定位點(κB位點)發(fā)生特異性結(jié)合，促進轉(zhuǎn)錄和表達。在胞漿中，NFκB與抑制性蛋白IκB結(jié)合，呈無活性狀態(tài)。IκB在活化因子作用下被磷酸化，磷酸化能夠使NFκBIκB復(fù)合物解離，NFκB從復(fù)合物中釋放出來后，借助于暴露出來的核定位信號轉(zhuǎn)入細胞核，影響基因的轉(zhuǎn)錄，而IkB則迅速降解。Ca2與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、如何維持Ca2濃度，來源和去路來源：①胞外