自己制作的課件藥理學1

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,LOGO,,,,,,,,,,,,,,,,,第一章 藥物效應動力學,,藥物作用與方式,藥物作用雙重性,藥物效應動力學,一、藥物基本作用,是指藥物與機體細胞間的初始作用，是分子反應機制。,（ drug action ）,是指繼發(fā)于藥物作用之后所引起機體器官原有功能的變化。,（ drug effect ）,興奮抑制,,一、藥物基本作用與方式,,藥物作用,,藥物作用方式,局部作用與吸收作用藥物吸收入血以前，

2、在用藥局部產生的作用稱為局部作用。藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機體各組織器官而產生的作用稱為吸收作用或全身作用。藥物作用的選擇性 機體不同組織器官對藥物的敏感性是不一樣的，大多數(shù)藥物在治療劑量時只對某組織器官有明顯作用，而對其他組織器官無作用或無明顯作用，這種特性稱為藥物作用的選擇性。,二、藥物作用雙重性,指不符合用藥目的或給病人帶來痛苦與危害的反應。,（ adverse reaction ）,二、藥物作用雙重性,二、藥物作用雙重

3、性,二、藥物作用雙重性,松馳平滑肌,擴瞳,阿托品(atropine),,,緩解胃腸絞痛,便秘,視力模糊,檢查眼底,治療作用,副作用,二、藥物作用雙重性,藥物作用結果,因此，對有停藥反應的藥物，如長期應用不可突然停藥，應逐漸減量，以避免發(fā)生嚴重的停藥反應。,藥物作用結果,藥物作用結果,20世紀50年代，默利爾公司上市美國使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)、乳房增大、陽痿和白內障（發(fā)生率1%）1000余例；

4、20世紀60年代初期，德國、加拿大、日本、英國、澳大利亞等17個國家發(fā)生了震驚世界的“反應停事件”。12000名孕婦因用沙立度胺（thalidomide，反應停）治療妊娠嘔吐導致“海豹肢畸形”；20世紀60年代末70年代初，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴病和腸炎，使7865人發(fā)生了亞急性脊髓視神經?。⊿MON），嚴重者失明；20世紀70年代，美國使用己烯雌酚治療先兆流產，導致所生下的女兒在少女期發(fā)生陰道腺癌300余例,知識鏈接——震驚

5、世界的藥害事件,1．自愿呈報系統(tǒng)這是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，是由國家或地區(qū)設立的專門的藥物不良反應監(jiān)測中心，通過監(jiān)測報告把大量分散的不良反應病例收集起來，再經加工、整理、因果關系評定后儲存，并將不良反應信息及時反饋給監(jiān)測報告單位以保障用藥安全。目前，世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員國大多采用這種方法2．集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時間、一定范圍內根據(jù)研究目的分為病源性監(jiān)測和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測是以病人為線索，了解

6、病人用藥及不良反應情況。藥源性監(jiān)測是以藥物為線索，對某一種或某幾種藥物的不良反應進行監(jiān)測。我國集中監(jiān)測系統(tǒng)采用重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥物監(jiān)測相結合的監(jiān)測系統(tǒng)。,知識鏈接——藥物不良反應監(jiān)測方法,三、量效關系,三、量效關系,（maximal dose）,（minimal toxic dose）,三、量效關系,（ effective dose ）,極量雖然比治療量大，但比最小中毒量要小。因此極量對于大多數(shù)人并不引起毒性反應，但由于個體差異或對藥

7、物的敏感性不同，個別病人也有引起毒性反應的可能。,三、量效關系,,是反映藥物安全性的另一個參數(shù)，指治療濃度的范圍，即介于最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度。是根據(jù)藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全指標。治療窗的大小即治療濃度的范圍，該范圍的高低限比值超過5則表明其安全性較高。,知識鏈接——治療窗（therapeutic window）,三、量效關系,三、量效關系,三、量效關系,,各種利尿藥的效價強度和最大效應比較,,,,,,

8、環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,,,,,,Log C,最小有效濃度（minimal effective concentration）,,效能(efficacy)最大效應(maximal effect, Emax),,,半最大效應濃度(concentration for 50% of maximal effect, EC50),,斜率,,較陡：藥效較劇烈,較平坦：藥效較溫和,,,,,,,E,曲線分析(analysis of

9、 the curve)：幾個特定位點,三、量效關系,某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價最高，它們分別表明的意義是什麼？對臨床選藥有何指導意義？,課堂討論——理解效能和效價的臨床意義,A藥在同類藥中能夠達到的效應最大，B藥達到一定效應時在同類藥中所用劑量最小。 在臨床上如果需要達到最大藥效就選擇A藥，如果達到一定效應即可，而希望用藥劑量較小就選擇B藥。,課堂討論,,,,,,,反

10、應數(shù)%,死亡數(shù)%,對數(shù)劑量,對數(shù)劑量,,,,,,,,,,半數(shù)有效量（median effective dose , ED50 ),,半數(shù)致死量（median lethal dose , LD50 ),三、量效關系,三、量效關系,ED50 is the dose of a drug at which 50% of the population occur positive reaction. The lower the ED50,

11、 the more potent the drug.,引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。,（median effect dose, ED50）,三、量效關系,LD50 is the dose of a drug to cause 50% of the experimental animals to die. The lower the LD50, the more toxic the drug.,引起50%實驗動物

12、死亡的藥物劑量。,（ median lethal dose, LD50 ）,LD50 is the index to measure the toxicity of drug, but it is not a exactly one, the therapeutic index should be considered.,三、量效關系,Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50.,藥物的

13、半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。,（therapeutic index, TI）,TI,＝,,LD50,ED50,﹥,3,四、藥物作用機制,一、藥物作用的非受體途徑,四、藥物作用機制,是存在于細胞膜上、細胞漿或細胞核中的大分子物質，能識別并特異性與神經遞質、激素、自身活性物質及藥物發(fā)生結合，產生特定的生物效應。,二、藥物作用的受體途徑,四、藥物作用機制,與受體特異性結合的物質稱為配體。受體均有其相應的內源性配體，藥物為外源性配體。,四、

14、藥物作用機制,敏感性 受體分子只占細胞的極微小部分 ，而D-R復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。特異性 藥物能準確識別并與其相應的受體結合，產生特定的生理效應。飽和性 受體數(shù)目有限，配體與受體結合表現(xiàn)出最大效應和競爭性抑制現(xiàn)象，具有飽和性。可逆性 配體與受體的結合是可逆的，配體可從配體-受體結合物中解離出來，也可被其他特異性配體置換。變異性 同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產生

15、不同的效應。,知識鏈接——受體類型及主要特點,四、藥物作用機制,,藥物與受體結合后，產生相互作用而啟動一連串生理、生化反應，引起藥理效應，必須具備兩個條件：一是藥物與受體相結合的能力，即親和力（affinity）；二是藥物與受體結合后激活受體，產生效應的能力，即內在活性（intrinsic activity）。,四、藥物作用機制,,藥物與受體的親合力和內在活性的大小是影響藥物效應強弱的兩個重要因素。當藥物與受體親合力相等時，藥物

16、的最大效應取決于它們內在活性的強弱；當藥物的內在活性相等時，藥物的效價強度取決于它們和受體親合力的大小,四、藥物作用機制,親和力（pD2）不同，內在活性相等,四、藥物作用機制,指既與受體有較強的親和力，又有較強內在活性的藥物。,四、藥物作用機制,（agonist）,藥物的分類,四、藥物作用機制,指雖與受體有較 強的親和力，但無內在活性的藥物。,（ antagonist ）,非競爭性拮抗劑[C]不與激動劑[A]競爭受體，但它與受體結合

17、后，可使激動劑[A]親和力和內在活性降低，即不僅使激動劑[A]的量-效曲線右移（b）,競爭性拮抗劑[B]與激動劑[A]競爭與受體的結合，降低親和力，而不降低內在活性，可使激動劑[A]的量效曲線右移（a），但最大效應不變,四、藥物作用機制,指與受體有一定親和力，但內在活性較弱的藥物。單獨應用時，其與受體結合后只能產生較弱的效應，即使?jié)舛仍黾樱膊荒苓_到完全激動藥那樣的最大效應。相反，當與激動藥合用時，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動藥的部分效應。

18、,如噴他佐辛可引起較弱的鎮(zhèn)痛效應，但與嗎啡合用時，可對抗后者鎮(zhèn)痛效應的發(fā)揮,四、藥物作用機制,受體的數(shù)目增加、親和力增加或效應力增強稱為向上調節(jié)。受體向上調節(jié)后對配體非常敏感，效應增強，此現(xiàn)象稱為受體超敏性。,（ up regulation ）,受體的數(shù)目減少、親和力減低或效應力減弱稱為向下調節(jié)。受體向下調節(jié)后對配體反應遲鈍，藥物效應減弱，此現(xiàn)象稱為受體脫敏。,（ down regulation ）,受體的調節(jié),四、藥物作用機制,例如長

19、期服用三環(huán)類抗抑郁藥的病人，提高中樞去甲腎上腺素及5-羥色胺濃度，易導致β受體數(shù)目和5-HT受體減少，一旦突然停藥，會產生抑郁及自殺傾向。,四、藥物作用機制,躁狂癥和抑郁癥發(fā)病可能與腦內單胺類遞質水平改變有關，5-羥色胺能神經遞質（5-HT）缺乏是共同的生化基礎。在此基礎上，去甲腎上腺素能神經功能亢進為躁狂癥（發(fā)作時患者情緒高漲、煩躁不安、活動過度），去甲腎上腺素能神經功能不足為抑郁癥（表現(xiàn)為情緒低落、言語減少、自責自罪，甚至企圖自殺

20、）,臨床上對作用于同一受體的兩個激動劑、激動劑與部分激動劑不應合用。作用于同一受體的激動劑與拮抗劑需要根據(jù)用藥目的進行具體的分析。當激動劑引起的不良反應時，可以用作用于同一受體的拮抗劑消除其不良反應。,四、藥物作用機制,藥物與受體相互作用與臨床用藥,在應用涉及內源性配體的受體阻斷藥時必須考慮內源性配體的濃度。在確認內源性配體濃度過高時選擇拮抗劑時應注意?在應用擬似內源性配體作用的受體激動藥時，內源性配體的釋放?,四、藥物作

21、用機制,內源性配體對藥效學的影響,在確認內源性配體濃度過高時可適當加大拮抗藥的用量，而在病情好轉、內源性配體濃度有所減低后，阻斷藥的劑量也應隨之減少。在應用擬似內源性配體作用的受體激動藥時，應注意藥物除作用于突觸后膜受體發(fā)揮作用外，又可同時作用于突觸前膜受體而減少內源性配體的釋放。這種負反饋調節(jié)在連續(xù)用藥時可能導致藥物療效的降低。例如應用L-多巴治療帕金森病時，由于其可抑制多巴胺能神經減少內源性多巴胺的釋放，故用藥一段時間藥物療效反而