結(jié)外nkt細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展教育

1、張明智簡介 教授,博士，博士生導(dǎo)師。淋巴瘤病區(qū)主任 全國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會副主任 河南省醫(yī)學(xué)會腫瘤專業(yè)副主任委員 河南省淋巴瘤診療中心主任委員 河南省免疫學(xué)會副理事長 河南省免疫學(xué)會腫瘤免疫專業(yè)委員會主任委員 河南省全民健康促進(jìn)會腫瘤分會副主任委員,WHO淋巴組織腫瘤分類 (2008),B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有

2、重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍體 B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有亞二倍體(亞二倍體ALL) B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋

3、巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,前T細(xì)胞白血病 大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病 NK細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病 侵襲性NK細(xì)胞白血病 兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病 類水痘樣淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型

4、腸道病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣真菌病 Sézary 綜合征原發(fā)于皮膚的CD30陽性的T細(xì)胞增殖性疾病 淋巴瘤樣丘疹病 原發(fā)于皮膚的間變性大細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于皮膚的γδ T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD8陽性侵襲性嗜表皮的細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD4陽性小/中間T細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤

5、，ALK陽性間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陰性,霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴細(xì)胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合細(xì)胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞消減型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病 (PTLD)早期病變漿細(xì)胞增生 感染性單核細(xì)胞增多樣PTLD 多形性 PTLD 單一形態(tài)的 PTLD (B- 及T/NK-細(xì)胞型) #典型霍奇金淋巴瘤類型PTL

6、D #,慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類* 脾彌漫紅髓的小B細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病-變異型 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥 重鏈病Alpha重鏈病Gamma重鏈病 Mu重鏈病 漿細(xì)胞瘤骨的孤立性漿細(xì)胞瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 濾泡性

7、淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型 老年性EB病毒陽性的DLBCL 與慢性炎癥相關(guān)的DLBCL 淋巴樣肉芽腫病 原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 ALK陽性的大B細(xì)胞淋巴瘤 漿母細(xì)胞性淋巴瘤 HHV8相關(guān)的大B細(xì)胞淋

8、巴瘤 多 中心Castleman 病 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征 B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征,前體細(xì)胞,侵襲性B細(xì)胞,成熟T/NK細(xì)胞,HL和PTLD,惰性B細(xì)胞,概念,它是一組發(fā)生于淋巴結(jié)外，伴以壞死為主的血管損傷和破壞，細(xì)胞毒表型，和EBV相關(guān)為特征的淋巴瘤。因為多數(shù)病例為NK細(xì)胞

9、腫瘤，少數(shù)為T細(xì)胞毒表型而命名為NK/T 。,我們?yōu)槭裁囱芯縉K/T細(xì)胞淋巴瘤？,流行病學(xué)特點,有一定的區(qū)域性和種族易感性：亞洲常見,尤其在中國、日本、朝鮮； 中美洲、南美洲較為多見；西方罕見。 男性多于女性，男女比例約2-4：1，中位年齡約44歲。,T細(xì)胞淋巴瘤病理類型的地區(qū)分布,JCO, 26:4124-30; 2008,流行病學(xué)特點,最新資料顯示：我國N K/ T淋巴瘤發(fā)病率居T 細(xì)胞淋巴瘤首位。,,中國抗

10、癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會2008年5月至2009年7月NHL-T亞型分類數(shù)量比例圖,中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會09年8月-11年2月份NHL-T亞型分類數(shù)量比例圖,病因及發(fā)病機(jī)制,鼻型N K/ T 細(xì)胞淋巴瘤與EB 病毒感染關(guān)系密切,尤其是鼻腔病例,80 %～100 %都存在EB 病毒感染,而鼻外部位NK/ T細(xì)胞淋巴瘤EB 病毒的檢出率則相對較低( 15 %～50 %) 。,Barrionuevo C et al . M

11、olMorphol ,2007 ,15(1) :38244.,臨床特征—侵犯部位,多發(fā)生于鼻腔，發(fā)生于沿中線部位包括鼻咽、鼻竇、上顎、扁桃體、下咽、咽、喉； 10% ENKL易發(fā)生于胃腸道、皮膚、唾液腺、腎上腺、脾臟和睪丸等。 骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵罕見。,Kohrt H, Advani R., Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: current concepts in biolog

12、yand treatment Leukemia & Lymphoma, November 2009; 50(11): 1773–1784,臨床特征,肉眼可見特征: 面部中線組織如鼻腔、上腭、鼻咽進(jìn)行性壞死性潰瘍和壞死性肉芽腫病變,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virologi

13、cal, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181–190,影像學(xué)表現(xiàn),鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤在普通X線平片無特異征象,僅見鼻腔軟組織腫脹,鼻竇腔混濁或粘膜增厚,腔內(nèi)多無積液。 CT主要表現(xiàn):（1）原發(fā)于面部中線,雙側(cè)或單側(cè),以鼻腔和口咽部為主;（2）鼻腔或咽部不規(guī)則軟組織密度影,與周圍正常組織界限不清,腫塊內(nèi)部密度不均勻,無明顯實質(zhì)強(qiáng)化;（3）病變進(jìn)

14、展則侵犯廣泛,可發(fā)生骨質(zhì)破壞,最多見于鼻中隔、鼻甲和上頜竇骨壁;（4）多無頸淋巴結(jié)腫大。 CT檢查可較好地顯示腫瘤的形態(tài)、位置和范圍, 有助于放射治療計劃的制定。,右側(cè)鼻腔前部和前庭不規(guī)則軟組織密度影, 浸潤性生長, 近鼻腔內(nèi)表現(xiàn)凹凸不平。,臨床特征,鼻塞和/或鼻出血是診斷時最常見癥狀。另外，常常發(fā)生頰部和/或眼眶腫脹、咽痛、聲嘶。全身癥狀如發(fā)熱和體重下降常見。易發(fā)展為嗜血細(xì)胞綜合癥 (HPS) 。結(jié)外部位病

15、變： 如皮膚,可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、潰瘍和黏膜紅斑等; 胃腸道,可引起腹痛、腸梗阻或穿孔等; 肺部可有咳嗽、咯血和肺部腫塊等癥狀； 多數(shù)鼻部癥狀與全身體征分離,即鼻面腭中線大片壞死潰瘍,而全身精神狀態(tài)及一般狀況良好。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virolog

16、ical, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181–190,臨床特征—分型,依據(jù)明顯不同的生存和預(yù)后（Lee J, Eur J Cancer 41:1402-1408, 2005； Lee J,Br J Cancer 92:1226-1230, 2005上呼吸消化道NK/T細(xì)胞淋巴瘤 (UNKTL)：指原發(fā)腫瘤侵犯鼻腔、鼻咽、口腔、口咽、下咽, 不管其他部位有無播散。

17、 非上呼吸消化道NK/T細(xì)胞淋巴瘤 (EUNKTL)：指原發(fā)腫瘤在UAT外的部位如皮膚、胃腸道、骨髓、肺、眼眶、腎上腺、睪丸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,Tae Min Kim1 et.al Extranodal NK ? T-cell lymphoma, nasal type: Newstaging system and treatment strategies 。Cancer Sci 2009; 100: 2242–2248,UAT和N

18、UAT不同的生存曲線（Jeeyun Lee J Clin Oncol 2006）,OS,PFS,臨床特征—分型,EUNKTL---局部侵襲的概念依據(jù)原發(fā)部位。 如胃腸EUNKTL, 局部侵襲相對于TNM 系統(tǒng) T4 若原發(fā)侵犯軟組織, 如肌肉或皮膚，侵犯神經(jīng)血管或骨 髓考慮為局部侵犯。 局部淋巴結(jié)腫大定義為淋巴結(jié)受侵，與TNM分期系統(tǒng) 原發(fā)病變的N1,N2, 或N3 相對。

19、,Jeeyun Lee J Clin Oncol 24:612-618. 2006,臨床特征—分期爭議,常用的Ann Arbor 分期對于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是否合適？局限期與廣泛期？TNM分期？,新分期系統(tǒng)（與原文稍有變動）：,Tae Min Kim1 et.al Extranodal NK ? T-cell lymphoma, nasal type: Newstaging system and treatment stra

20、tegies (Cancer Sci 2009; 100: 2242–2248,新分期系統(tǒng)（依據(jù)治療結(jié)果 Kim TM,.Blood 2005; Kim TM, Ann Oncol 2008; ）,Tae Min Kim1 et.al Extranodal NK ? T-cell lymphoma, nasal type: Newstaging system and treatment strategies (Cancer Sci 2

21、009; 100: 2242–2248,Ann Arbor分期與改良分期比較,T Lin等 ASCO 2008,病變局限于鼻腔內(nèi) I期病變超出鼻腔(皮膚\骨\鼻竇\韋氏環(huán)) Ⅱ期膈上淋巴結(jié)受累(頸淋巴結(jié)) III期膈肌上下及遠(yuǎn)處或骨髓侵犯 Ⅳ期,中山腫瘤醫(yī)院137例兩個分期系統(tǒng)比較,,,,37

22、7例患者兩個分期系統(tǒng)比較,中山大學(xué)附屬各醫(yī)院；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院；南方醫(yī)院；華西醫(yī)院；暨南大學(xué)華僑醫(yī)院,兩個分期系統(tǒng)的OS有差異,Ann Arbor staging system,new staging system,病理組織學(xué)形態(tài),組織學(xué)特征：彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤和炎性細(xì)胞如粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、漿細(xì)胞，混合廣泛性缺血性壞死。 淋巴細(xì)胞由多形性大淋巴細(xì)胞和大量有絲分裂的不典型小淋巴細(xì)胞組成。血管中心性和血管侵襲性浸潤也常見。,Ya

23、suaki Harabuchi et.al Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virological, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181–190,2011年NCCN推薦病理診斷,典型NK/T細(xì)胞免疫表型：CD20-，CD2+, cCD3ε+, sCD3常-, CD7

24、+, CD8+, CD45RO+, CD43+, CD56+, TCRαβ-, TCR-, TCRγδ、TCR和Ig基因常為胚系（NK細(xì)胞系）,1,臨床及組織學(xué)符合,CD3(+/-),CD56(+),βF1(-) NK2,臨床及組織學(xué)符合,CD3(+),CD56(+/-), βF1(+) T3,組織學(xué)或免疫組化不典型,增加EBER協(xié)助。4,如果以上都不能明確診斷,建議再次活檢。,NK/T細(xì)胞淋巴瘤診斷步驟,,1. 病理形態(tài)特

25、點：①正常鼻粘膜或腸道粘膜或皮膚破壞。②多數(shù)病例中浸潤的細(xì)胞中等大小、核不規(guī)則。③易見血管浸潤。④常見壞死和核碎片。2. 免疫表型：CD3(多克?。?、CD20-、CD5-、Granzyme B(或TIA-1、穿孔素)+、CD56+（80%左右病例+）、Ki-67多數(shù)病例細(xì)胞大于50%。3. EBER原位雜交：很多細(xì)胞陽性（20-90%細(xì)胞陽性）,鼻腔、鼻竇及鼻咽淋巴瘤近80％為NK/T或非特殊性外周T細(xì)胞淋巴瘤,NK/T細(xì)胞淋巴瘤

26、病理診斷標(biāo)準(zhǔn),,治療,多年以來的狀況：對局限期病變：放療科醫(yī)生首選放療且大部分單用放療內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)用CHOP方案化療,治療,即使在較早臨床分期，NKTL 也顯示較差預(yù)后，縱然接受放化療，5年生存率大約50%。（Takahara M, Kishibe K, Bandoh N, et al. (2004) ；Isobe K, Uno T, Tamaru J, et al. (2006) ）尚無標(biāo)準(zhǔn)治療措施，采取何種形式治療最合適？,局

27、限期治療,放療？放療劑量？化療? 化療方案？化放療同步？先放療后化療？先化療后放療？其他形式的治療？,化療醫(yī)生和放療醫(yī)生各說一詞,治療彌漫大B的一線金標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案對NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效如何？,大約1/3的病人原發(fā)耐藥大約1/3的病人短期敏感大約1/3的病人治療有效,,Kwong，2005；Oshimi et.al 2005; Suzuki，2005,結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療證據(jù),?腫瘤對化療抗拒, 對放療

28、敏感,?放療為主的治療優(yōu)于化療,化療療效差,?化療加入放療未改善生存率,?化療失敗后仍可被放療挽救治療,李燁雄,CHOP或CHOP類化療的近期療效,CR: 大部分<40%, SD+PD: 33-49%,CHOP化療或化療+挽救性放療療效,化療為主治療的5年生存率僅為13-29%！,早期NK/T放療的近期療效,CR: 66-83%, SD+PD: 8-22%,韓國一項對92例 I 或 II 期NK/T淋巴瘤回顧性調(diào)查中，在所有接受4

29、0-60Gy（中位劑量50.4Gy）受累野照射的病人中，分析了治療反應(yīng)，治療失敗的類型包括全身治療失敗和放療后局部復(fù)發(fā)。,.,Kim GE, et.al Angiocentric lymphoma of the head and neck: patterns of systemic failure after radiation treatment. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(1):54-63.,放療后局部

30、失敗模式（IE and IIE ）,首選放療或單獨放療的局限性,1976-1994年 92例局限期（Ⅰ-Ⅱ期）鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療CR 66.3% PR 17.4% 復(fù)發(fā)率 50%原位復(fù)發(fā) 10.9%遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) 25.%復(fù)發(fā)時間：1-94月(多在1年內(nèi)),JCO，18，2000：54-63,.,Kim GE, et.al Angiocen

31、tric lymphoma of the head and neck: patterns of systemic failure after radiation treatment. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(1):54-63.,半數(shù)患者 (50.0%) 最終局部復(fù)發(fā)，伴或不伴其他部位失敗，放療野復(fù)發(fā) 10.9%,放療后局部失敗模式（IE and IIE ）,治療—選擇化療或放療？,在局限期結(jié)外NK

32、/T細(xì)胞淋巴瘤，3周期CHOP化療序貫放療似乎令人失望。原發(fā)腫瘤對這一化療即使有反應(yīng)也是一過性性，早期局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移常見（Kwong，2005；Oshimi et.al 2005; Suzuki，2005）。對比含蒽環(huán)類方案化療，擴(kuò)大邊緣區(qū)的總劑量50Gy的一線局部治療有效（Isobe et，al 2006），但是僅放療是不夠的，可能因一些患者存在未明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，長期生存僅為30-40% (Isobe et al, 2006)。,Ka

33、zuo Oshimi Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies British Journal of Haematology, 139, 532–544 2007,放療后全身治療失敗見于25-30%早期接受放療患者，提示化療在早期、高?；颊呖刂七h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用。這些均使我們考慮增加化療的獲益。,Kohrt H, Advani R.,

34、 Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: current concepts in biology and treatment Leukemia & Lymphoma, 2009; 50(11): 1773–1784,USA review,不同放療劑量對NK/T治療的影響,≥50Gy,<50Gy,KoichiIsobe, MExtranodalNaturalKiller/T-

35、CellLymphoma,Nasal type CANCER February1 2006/Volume106/Number3.,Japan,治療—化療后序貫放療,5年OS 83.3%VS28.6%,5年FFS 83.3%VS27.1%,You J Y, Chi KH , Yang MH , et al .. Ann Oncol , 2004 ,15 (4) :6182625.,臺灣,CT RT,,CT RT

36、,,,,,,治療—化療后序貫放療,53例Ann Arbor 分期IE 和 IIE 鼻腔 NK/T細(xì)胞淋巴瘤先6周期的標(biāo)準(zhǔn)CHOP 后 放療（中位劑量為45 Gy）.2年OS和PFS為 75.6% 和61.8%。,上海復(fù)旦大學(xué),,Wang B, et.al Leuk Lymphoma. 2007 Feb;48(2):396-402.Combined chemotherapy and external beam radiation fo

37、r stage IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity.,CR 91/ 105(87%) ;先 CT → CR (20%)， 先RT →CR (83%)， (P < .0001);37 例 CT 后 RT,7/ 37(19%) CR, 15 /37(40%) PR, 15 /37 (40%)SD 或 PD. 在 PR, SD, PD的

38、 30 例中, 27 疾病持續(xù),再生長或局部進(jìn)展，3例全身進(jìn)展 。 23 / 27 局部治療失敗者完成RT后達(dá)到CR.,Ye-Xiong Li,et.al Radiotherapy As Primary Treatment for Stage IE and IIENasal Natural Killer/T-Cell Lymphoma J Clin Oncol 24:181-189.,放療后化療序貫好（IE and IIE

39、） 105 例患者進(jìn)行回顧性調(diào)查,,CHOP療效低的原因,P-gp高表達(dá)CHOP中的2個主藥長春新堿和多柔吡星 均可被P糖蛋白輸出導(dǎo)致CHOP或其他含蒽環(huán)類方案對這些 治療無效,Yamaguchi M, Cancer. 1995;76:2351 Trambas C, Br J Haematol. 2001;114:177,,放療后CHOP療效低的原因可能與血管破壞組織壞死P-gp高

40、表達(dá),華西,Huang M-J, Jiang Y, Liu W-P, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:166–174.,,局限期治療—同步放化療,9例 I期 NNKTL 應(yīng)用3周期動脈灌注化療同時進(jìn)行54 Gy或更大劑量的放療。所有患者達(dá)到CR，3年DFS 100% 顳淺動脈灌注化療聯(lián)合放療對于NNKTL顯示好的效果。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal

41、natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virological, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181–190,2010年NCCN治療NK/T解讀,,2010年NCCN治療NK/T淋巴瘤解讀,局限期（localized）： 在3周期的CHOP或CHOP樣方案后進(jìn)行受累野放療； SMIL

42、E方案治療后進(jìn)行受累野放療； 在3周期劑量調(diào)整的EPOCH后進(jìn)行受累野放療。廣泛期（advanced）： L-ASP為基礎(chǔ)的方案； SMILE；,,2010年NCCN治療解讀,上海復(fù)旦大學(xué)對53例Ann Arbor 分期IE 和 IIE 鼻腔 NK/T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行了研究。41 例 (77%) IE ， 12 例 (23%) IIE. 所有患者采取化療序貫放療?；煘?周期的標(biāo)準(zhǔn)CHOP 為基礎(chǔ)的方案. 放療中位劑量為45

43、 Gy. 對生存的39例患者中位隨訪時間為 30.2 個月 (6 - 104 個月). 26例化療后達(dá)CR,所有完成一線化療后接受放療的達(dá)CR。2年OS和PFS為 75.6% 和61.8%。,Wang B, et.al Leuk Lymphoma. 2007 Feb;48(2):396-402.Combined chemotherapy and external beam radiation for stage IE and II

44、E natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity.,,2010年NCCN治療解讀,,EPOCH方案一線治療 NK／ T 細(xì)胞淋巴瘤的長期隨訪結(jié)果報告，中山大學(xué)學(xué)報，2010,對Ⅰ ～ Ⅱ期鼻NK ／ TCL 患者，一線EPOCH 化療序貫侵犯野放療的CR 率為75％，3 年OS為75％。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，Ⅲ ～ Ⅳ度粒細(xì)胞減少占30．9％，無治療相關(guān)死亡,依據(jù)：天然藥物如 VC

45、R、VP-16 和 ADM 等， 在低濃度長時間暴露條件下殺傷腫瘤細(xì)胞的作用更強(qiáng)， 可能克服 P－糖蛋白對藥物的泵出作用,2010年NCCN治療解讀L-ASP,在我國一項回顧性調(diào)查中：治療復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型的45例患者左旋門冬酰胺酶 6,000 IU/m2 iv d1-7, 長春新堿 1.4 mg/m2 iv d1, 地塞米松 10 mg iv d1 to 7. 每28 天. IF RT 應(yīng)用 6-MeV

46、直線加速器 2.0 Gy 每天分割 總劑量30–60 Gy， 85%≥50 Gy, 3–6 周.,Weiben Yong et.al L-Asparaginase in the treatment of refractory and relapsedextranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Ann Hematol (2009) 88:647–652,勇威本,,2010年NCCN治療解讀L-AS

47、P,CR 55.6% (25/45), PR 26.7% (12/45 ),ORR 82.2% (37/45)。3年和5年OS 66.9%。The OS 曲線平臺期16 個月(Fig. 1).生存患者中位隨訪時間35個月。L-ASP主要不良為骨髓抑制、肝損傷、高血糖、過敏,Weiben Yong et.al L-Asparaginase in the treatment of refractory and relapsedext

48、ranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Ann Hematol (2009) 88:647–652,勇威本,,2010年NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療NCCN指南引用文獻(xiàn)療效小結(jié),,2011年NCCN治療NK/T解讀,,,,,,2011年NCCN治療NK/T解讀,,2011年NCCN治療解讀SMILE方案,6例患者5男1女，中位年齡48歲（28–69 歲），一線治療3例（IV期），首次復(fù)發(fā)2例，原發(fā)難治1

49、例。甲氨蝶呤 2 g/m2 iv6h d1地塞米松 40 mg iv d2–4; 異環(huán)磷酰胺 1.5 g/m2 iv d2–4;左旋門冬酰胺酶 6000 U/m2 iv d8, 10,12, 14, 16, 18, and 20; 依托泊苷 100 mg/m2 iv d2–4. 甲氨蝶呤&依托泊苷 2 g/m2 &150 mg/m2 in level 2, 3 g/m2&150 mg/m2 in le

50、vel 3, 3 g/m2 &200 mg/m2 in level 4. 亞葉酸鈣和美司鈉解救,Japan,Motoko Yamaguchi,et.al Blackwell Publishing Asia Phase I study of dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, and etoposide (SMILE) chemotherapy f

51、or advanced-stage, relapsed or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma and leukemia Cancer Sci 2008; 99: 1016–1020,,2011年NCCN治療解讀SMILE方案,6例患者1例死于感染無法評估3例CR 1例PR 1例NRCR率50%, ORR 67%主要不良反應(yīng)：所有病人都

52、出現(xiàn)了III-Ⅳ°白細(xì)胞低下和IV°中性粒細(xì)胞減少， 3例病人有III°貧血，3例病人出現(xiàn)了低鈉血癥,Japan,Motoko Yamaguchi,et.al Blackwell Publishing Asia Phase I study of dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, and etoposide (SMILE) c

53、hemotherapy for advanced-stage, relapsed or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma and leukemia Cancer Sci 2008; 99: 1016–1020,,,,治療—造血干細(xì)胞移植,自體或異基因造血干細(xì)胞移植用于鞏固和復(fù)發(fā)難治性的治療。對于達(dá)到CR患者, 自體 HCT 作為鞏固治療可能延長DFS，

54、不過，僅有限的研究認(rèn)為其相對于常規(guī)化療具優(yōu)越性。在7例進(jìn)行自體HCT的復(fù)發(fā)難治患者中, 4例達(dá)到CR，中位OS 為 9 個月（Kim HJ, 2006）。自1996, 已報道了43例復(fù)發(fā)ENKL患者進(jìn)行挽救性HCT治療，17 (39.5%) 在異體HCT后達(dá)到CRs 。由于樣本量小，歷史對照，選擇偏差等因素存在，自體HCT可作為復(fù)發(fā)難治患者的一個考慮。,Kazuo Oshimi Progress in understanding

55、and managing natural killer-cell malignancies British Journal of Haematology, 2009 139, 532–544,治療—新藥之硼替唑米,J. Lee et.al Phase I study of proteasome inhibitor bortezomib plusCHOP in patients with advanced, aggressive

56、 T-cell orNK/T-cell lymphoma Annals of Oncology 19: 2079–2083, 2008,在一項I期應(yīng)用硼替唑米聯(lián)合CHOP治療進(jìn)展期（advanced）、侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤或NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究中，總體CR 61.5% 。緩解持續(xù)時間3–12 個月. PTCLu 與ALCL顯示更好的反應(yīng) (71%–100%) 相比AITL 或 ENKL(33%–50%）.,培門冬酶治療NK/T淋巴瘤

57、---病例,男，48歲，左鼻腔腫物，活檢：NK/T細(xì)胞淋巴瘤，腫塊部分切除及放射治療獲CR，然后CHOP方案化療4療程后出現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)病灶，再次活檢： NK/T細(xì)胞淋巴瘤，給予單藥培門冬酶治療，7次后完全緩解，共11次。目前隨訪仍在緩解中。,Reyes VE Jr, Al-Saleem T, Robu VG, Smith MR.Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type: efficacy of

58、pegaspargase. Report of two patients from the United Sates and review of literature. Leuk Res. 2010 ;34(1):e50-4.,培門冬酶治療NK/T淋巴瘤,Reyes VE Jr, Al-Saleem T, Robu VG, Smith MR.Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type: effica

59、cy of pegaspargase. Report of two patients from the United Sates and review of literature. Leuk Res. 2010 Jan;34(1):e50-4.,河南省淋巴瘤診療中心澤菲治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤資料,河南省淋巴瘤診療中心會診病例---病例1,男，28歲，鼻腔NK/T患者，ⅡB期，CHOP方案化療1周期，療效評價PR，繼之再次CHOP方案

60、化療1周期后出現(xiàn)多發(fā)肝肺侵犯，脾大，腹膜后淋巴結(jié)腫大，胸腹水。患者發(fā)熱，呼吸困難，腹脹。給予DDGP（順鉑、地塞米松、吉西他濱、培門冬酶）方案化療2周期后達(dá)到完全緩解，2次PET-CT檢查全身無腫瘤病變，后進(jìn)行了干細(xì)胞移植，現(xiàn)患者完全緩解已2年。,,男，37歲，外周T細(xì)胞淋巴瘤患者，ⅢB期（頸部、腋窩、腹股溝、腹膜后淋巴結(jié)腫大，肝脾大），CHOP方案化療1周期，療效評價SD。繼之換用順鉑、VP16 、Ara-C 、甲羥龍方案化療1周期

61、療效評價仍為SD。換用DDG（順鉑、地塞米松、吉西他濱）方案化療后腫塊逐步縮小，后進(jìn)行了干細(xì)胞移植。1年又復(fù)發(fā)。,河南省淋巴瘤診療中心會診病例---病例2,,鹽酸吉西他濱為核苷同系物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥。主要殺傷處于S期（DNA合成）的細(xì)胞，同時也阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過渡的進(jìn)程。,吉西他濱作用機(jī)制,,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER,Gemcitabine treat

62、ment in cutaneous T-cell lymphoma: a multicentre study of 23 cases.Author: Jidar K, Ingen-Housz-Oro S, Beylot-Barry M, Paul C, Chaoui D, Sigal- Grinberg M, Morel P, Dubertret L, Bachelez H.

63、 Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Victor Dupuy, Argenteuil, France Regime: Gemcitabine weekly within 21or 28 days schedule.,71,Br J Dermatol. 2009 Sep;161(3):660-3. Epub 2009 May 12.,,中山大學(xué)腫瘤

64、醫(yī)院SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER,Gemcitabine as single agent pretreated T-cell NHLs: long-term outcome.Zinzani PL, Venturini F, Stefoni V, Fina M, Pellegrini C, Derenzini E, GanInstitute of Hematology and Medi

65、cal OncologyCONCLUSION: In our experience, among the CR patients, 7 of 9 are in continuous complete response with a variable disease-free interval (15-120 months). Gemcitabine proved to be effective in pretrea

66、ted MF and PTCLU patients, even in the long term.,72,Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Aug;16(8):1145-1154. Epub 2010 Mar 1.,,吉西他濱用于復(fù)發(fā)或難治性NHL化療臨床試驗結(jié)果,澤菲的用法與用量,成人推薦聯(lián)合化療中澤菲劑量為800mg/m2，溶入100ml生理鹽水中靜脈滴注30分鐘。,,NK/T細(xì)胞淋巴瘤自設(shè)DDG

67、P方案,DDP 20mg/m2 ivgtt d1-4DEX 12mg/m2 ivgtt d1-5 GEM 800mg/m2 ivgtt d1、8 培門冬酶 2500 IU/m2 im d1 21天一周期,,河南省淋巴瘤診療中心資料-預(yù)試驗,吉西他濱聯(lián)合方案治療12例初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤有效率 C

68、R：66% (8/12) PR：34% (4/12) ORR(CR+PR)：100% (10/10) Ⅲ-Ⅳ度骨髓造血不良反應(yīng) 31.8%,吉西他濱聯(lián)合方案隨機(jī)、對照治療NK/T淋巴瘤臨床試驗,鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤Ⅰ-Ⅱ期：試驗1組： DDGP方案化療序貫放療試驗2組： VIPD方案化療序貫放療試驗3組：放療序貫DDGP方案化療試驗4組：放療序貫VIPD方案化療試驗5組：放療鼻腔Ⅲ-Ⅳ期或鼻型Ⅰ-