緩控制劑

1、口服緩、控釋制劑,ORAL SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE PREPARATIONS,一、概述,1、定義緩釋制劑：釋藥緩慢，或先快后慢，非恒速，減少給藥次數(shù)，釋藥速度符合一級(jí)或Higuchi方程，仍有一定峰谷控釋制劑：藥物以受控形式恒速釋放（釋藥速度符合零級(jí)或近零級(jí)）或定位釋放，減少給藥次數(shù)，具更平穩(wěn)的血藥濃度,,,,,2、發(fā)展意義（1）減少服用次數(shù)，延長(zhǎng)作用時(shí)間，提高病人順應(yīng)性（2）平穩(wěn)血藥

2、濃度，減少毒副作用（3）增進(jìn)療效，使藥物長(zhǎng)期維持有效血濃，改善吸收,,3、注意：不是所有藥物都能或都有必要開發(fā)成緩控制劑（1）劑量大于普通制劑（2）成本增加（3）劑量調(diào)節(jié)靈活性降低（增加規(guī)格）若制成緩控制劑后，與普通制劑相比無顯著優(yōu)點(diǎn)者，不宜開發(fā),,4、發(fā)展蠟丸作用緩和而持久，是最早的一種緩釋制劑國(guó)外：上世紀(jì)50年代末開始研制 60年代后期發(fā)展日益迅速 70年代以來，研制和生

3、產(chǎn)取得很大突破 已上市的緩釋和控釋制劑達(dá)數(shù)百種國(guó)內(nèi)：80年代初開始研制 大多為進(jìn)口或合資藥廠的產(chǎn)品,,品種：抗生素、抗心率失常藥、降高血壓藥、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和激素等劑型：緩釋小丸、骨架型緩釋片劑、包衣緩釋片劑、緩釋膠囊、微囊緩釋制劑、緩釋膜劑、緩釋栓劑等,,5、使用時(shí)注意事項(xiàng)（1）服用方法片劑：一般不可掰開使用 只有少數(shù)骨架型緩釋片可以掰斷使用，如鹽酸曲馬多緩釋片，丙戊酸鈉緩

4、釋片 膠囊：不能被拆分使用 勿嚼碎服用,,（2）服用時(shí)間一般宜空腹服藥 胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)宜非空腹 注意合理設(shè)計(jì)給藥間隔，12－24h/次,二、設(shè)計(jì)原理和方法,關(guān)鍵：如何阻止藥物從制劑中釋放,1、溶出速度的控制 Noyes－Whiteney方程： dc/dt=DKA(CS-C)/(Vh) D：擴(kuò)散系數(shù)；K：分配系數(shù)；A：面積；CS：溶解度；V：介質(zhì)體積；h：擴(kuò)散層厚度（1）制成難溶性酯：在分子中加入疏

5、水性部分，降低CS（2）形成高分子復(fù)合物（3）增大粒徑（4）阻滯溶出的骨架（可溶蝕、不溶蝕）,溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、親水凝膠骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來，而且本身也處于溶蝕狀態(tài)，有緩控釋作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2、擴(kuò)散速度的控制通過擴(kuò)散層厚度、孔隙來調(diào)節(jié)，通常包衣（1）制備水不溶性衣膜（2）多孔膜：（1）＋水溶性物質(zhì)（3）阻滯擴(kuò)散的骨架（4）增加粘度

6、：多用于液體制劑,3、滲透壓原理開始：片芯中藥物濃度為飽和濃度時(shí)，滲透壓恒定，可達(dá)零級(jí)釋放后期：片芯中藥物濃度不為飽和濃度時(shí)，滲透壓逐漸下降，釋藥速度減慢恒速釋藥量Mτ與總藥量M0之比為： M τ/M0＝1－CS/ρ胃腸道中的離子不會(huì)滲透進(jìn)半透膜，釋藥速度與pH無關(guān)，而半透膜厚度、孔徑、孔率、片芯處方、釋藥小孔大小是成敗關(guān)鍵,初級(jí)單室滲透泵片模式圖,,,,,,半透膜,,含藥層,,,滲透活性聚合物（助推層）,,釋藥孔,實(shí)例

7、分析——硝苯地平控釋片（德國(guó)拜耳公司）,硝苯地平、羥丙甲基纖維素聚氧乙烯、氯化鈉,聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素,,4、降解速度的控制所用材料均為生物可降解性的（PLA－聚羥基乙酸－乳酸－CO2＋H2O）機(jī) 物質(zhì)降解過程即為藥物釋放過程，降解釋藥理 藥物自身擴(kuò)散行為影響，擴(kuò)散控釋開始時(shí)釋藥快，因?yàn)槿芪g擴(kuò)散層較薄，隨后速度減慢，達(dá)擴(kuò)散溶蝕平衡時(shí)，速度恒定,,5、離子交換控制離子交換樹脂（不溶解、不溶蝕、不降解），具有可交換

8、的活性基團(tuán)（季胺、胺基、硫酸根、磷酸根、磺酸根），可與H＋、OH－結(jié)合并發(fā)生交換，在體內(nèi)發(fā)生逆交換，取代下藥物只受到胃腸道中離子強(qiáng)度的影響，與pH無關(guān)只有解離型藥物，同時(shí)劑量較小者適用，可制備成片劑、膠囊劑或混懸劑,三、設(shè)計(jì),1、藥物的選擇理化、藥理學(xué)、藥效、毒理等做全面考察（1）毒劇藥物一般不考慮（2）理化性質(zhì)：S0，pKa，分配系數(shù)等水溶性者：疏水性材料＋包衣難溶性者：骨架型特別難溶：固體分散技術(shù)＋骨架,（3

9、）吸收部位：注意釋藥部位控制（4）首過效應(yīng)：太大者不宜（5）t1/2：太大（蓄積）、太小者（劑量要求大，制備難）不宜，但有例外，如硝酸甘油（3～5min），非洛地平（23h）,2、設(shè)計(jì)目標(biāo)（1）生物利用度為普通制劑的80％～120％（2）波動(dòng)系數(shù)小于普通制劑（3）體內(nèi)作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)（12h或24h/次）,3、劑量（1）藥動(dòng)學(xué)：先確定吸收模型，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)釋放常數(shù)，但很難通過這些參數(shù)確定劑量，一般不用（2）與普

10、通制劑比較：原理為生物利用度為普通制劑的80％～120％3~4次/d，D/次，總劑量為D×（3～4）/d變成2次/d，總劑量/2/次變成1次/d，總劑量/次解決起效慢的問題：首劑量加服普通制劑或在處方設(shè)計(jì)時(shí)增加速效部分,4、劑型選擇片劑：膜包衣片，骨架片（溶脹型、不溶型、溶蝕型、生物降解型），多層片，滲透泵片，離子交換樹脂片膠囊：骨架顆粒，微丸 “多劑量型”，安全性、釋藥均勻性優(yōu)于片劑，吸

11、收均勻，維持時(shí)間長(zhǎng)口服液體緩控釋：混懸劑，乳劑,,（1）固體劑型A.定速釋放：藥物在體內(nèi)以一定速率釋放，大大減少血濃波動(dòng)，提高患者順從性 目前已上市和正在研究的大多數(shù)緩控釋制劑均屬于此類,,骨架型擴(kuò)散控釋，符合一級(jí)過程不溶性骨架：擴(kuò)散親水凝膠骨架：主要類型，溶蝕＋擴(kuò)散蠟質(zhì)骨架：磨蝕+擴(kuò)散混合材料骨架,,薄膜包衣型：擴(kuò)散控制不溶衣不溶衣＋致孔劑滲透泵型：控釋，迄今最為理想的口服緩控釋（滲透壓5－6倍，半透膜10－

12、100µm，孔徑100－300µm）單室雙室：柔性聚合物膜，適合于難溶性或有配伍禁忌者,初級(jí)單室滲透泵片模式圖,雙藥庫(kù)隔膜式滲透泵制劑,,,,,,,,,釋藥孔,,間隔膜,,,釋藥孔,,半透膜,,藥庫(kù)1,,藥庫(kù)2,特點(diǎn)：隔膜將泵體分為兩室，每室均含有藥物和滲透活性質(zhì)，每個(gè) 室均有一個(gè)釋藥孔，適用于兩配伍有禁忌的難溶性藥物,單藥庫(kù)隔膜式滲透泵制劑,,,,,,半透膜,,含藥層,,,滲

13、透活性聚合物（助推層）,,,釋藥孔,,,可推動(dòng)的隔膜,特點(diǎn)：當(dāng)此泵進(jìn)入消化道，滲透活性室的滲透壓升高推動(dòng)隔膜，減少藥庫(kù)的體積，使藥物經(jīng)釋藥孔流出,擬滲透泵-流體壓控釋制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,釋藥孔,不透性外殼,可壓縮藥物室,親水膠聚合物,環(huán)形開口,特點(diǎn)：在體內(nèi)通過環(huán)行空隙吸收消化液，引起親水層膨脹產(chǎn)生流體壓力，壓縮藥庫(kù)將藥液從釋藥孔輸送出去。調(diào)節(jié)環(huán)形孔隙和親水隔層膨脹劑可控制釋藥速率。,,離子交換樹脂型緩控釋固

14、體分散體制劑微球、微囊包合物緩控制劑,,B.定位釋放：利用制劑的理化性質(zhì)以及胃腸道局部pH值、酶，制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等生理學(xué)特性，使藥物在胃腸道的特定部位釋放，增強(qiáng)藥物的生物活性，而在其他部位則降低活性可改善口服藥物在胃腸道的吸收，避免某些藥物在胃腸生理環(huán)境下失活；提高生物利用度；改善個(gè)體差異和胃腸運(yùn)動(dòng)造成的藥物吸收不完全現(xiàn)象,,胃內(nèi)滯留給藥 ：適用于主要在胃腸部吸收的藥物，在胃中發(fā)揮作用的藥物，在小腸或結(jié)腸中不穩(wěn)定的藥物，不

15、被胃酸破壞的藥物 胃內(nèi)漂浮胃內(nèi)膨脹生物粘附,,結(jié)腸定位釋藥：適用于結(jié)腸疾病的治療，提高蛋白質(zhì)多肽類生物利用度pH值控制特殊酶、微生物降解控制轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間控制,,口腔黏附制劑：主要其局部治療作用，多為水凝膠骨架片，可減少肝臟首過效應(yīng)，通過口腔毛細(xì)血管吸收，但停留時(shí)間不如胃腸道中的滯留時(shí)間，一般為4h左右，且易剝落,,C.定時(shí)釋放：根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量的藥物，是在一個(gè)預(yù)定的時(shí)間后釋放藥物，用于治療依賴生物節(jié)律的病癥它按人

16、體生理治療需要定時(shí)單次或多次釋放藥物，能避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，從而提高患者治療的順應(yīng)性,,滲透泵機(jī)制不溶性的膠囊囊身，半透性的膠囊囊帽，藥裝于囊身，滲透活性物質(zhì)裝入囊帽，囊身與囊帽間加不透水的剛性材料滲透活性物質(zhì)在水性環(huán)境中吸水，經(jīng)一定時(shí)間后產(chǎn)生足夠的滲透壓，推動(dòng)活塞并將裝藥的囊身推出，藥物釋放利用該原理，將膠囊反復(fù)套接，可得到多次脈沖釋藥的控釋系統(tǒng),,親水凝膠溶脹產(chǎn)生的力藥物裝于不溶性

17、囊身中，膠囊徑口有親水凝膠制成的塞子，其外覆以一層可溶性的膜，水溶性膜遇水環(huán)境溶解，水凝膠塞溶脹，經(jīng)一定時(shí)間與膠囊脫離，藥物即從囊中釋放出來脈沖釋藥時(shí)間由塞子的大小和插入的深淺控制 包衣層控制釋藥時(shí)間TES,,目前定時(shí)釋藥主要用于治療晚上或清晨發(fā)作的疾病，包括哮喘、心絞痛、高血壓、胃潰瘍、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等常與結(jié)腸定位釋放技術(shù)結(jié)合：Pulsincap®：服用后某一特定時(shí)間在結(jié)腸部位釋放，它有一個(gè)水不溶性的膠囊體，在膠囊徑

18、口上有一個(gè)水溶性凝膠塞，腸溶性蓋套在膠囊體上，腸溶性蓋在小腸中溶解后，凝膠塞暴露、吸水溶脹產(chǎn)生一個(gè)藥物釋放的滯后時(shí)間，當(dāng)膠囊體容不下溶脹了的凝膠塞時(shí)，凝膠塞從囊體中脫離，而將囊體中的藥物釋放出,（2）液體劑型液體混懸或乳劑形式的控釋制劑，分散的微粒是微囊、微球或乳滴，分散介質(zhì)是水、糖漿或其他油性液體美國(guó)Pennwalt制藥公司的“Pennkinetic”專利技術(shù)(利用微粉化樹脂包囊后分散在低濃度糖漿中，以混懸劑用藥)愛爾蘭Elan

19、制藥公司的“Pharmzone”專利技術(shù)(利用藥物微粉直接微囊化制備成干混懸劑，臨用前加水分散成混懸劑服用)美沙芬、可代因、苯丙醇胺、苯丙胺茶堿、偽麻黃堿等藥物的口服液體緩控釋系統(tǒng),,口服控釋混懸液(oral suspension controlled-release system, OSCRS)：分散微粒一般是微囊包衣的載藥樹脂，分散介質(zhì)為去離子水流動(dòng)性好，適宜于較大劑量的藥，便于服用，無藥物苦味，便于分配劑量，對(duì)老幼尤為適合，藥

20、物在胃腸道內(nèi)刺激性小，分布面積大而均勻，受胃排空影響小，離子交換及膜控釋藥很少受胃內(nèi)容物、溫度、胃腸道酶和pH的影響,,一般將控釋藥物微?；鞈矣谝后w介質(zhì)中，藥物會(huì)從微粒向介質(zhì)中滲漏，使釋藥速率隨貯存時(shí)間而發(fā)生變化理想的控釋混懸劑除了要保證良好的分散性外，關(guān)鍵是克服這種物理不穩(wěn)定性目前研究最為成熟而且已經(jīng)上市的大多數(shù)為離子交換樹脂控釋混懸劑,首先將藥物交換到樹脂上，然后用微囊技術(shù)包上控制藥物釋放的膜，再混懸于由去離子水配制成的、有一定

21、黏度和觸變性的介質(zhì)中由于介質(zhì)中沒有離子存在，樹脂上的藥物不會(huì)被置換出來，從而保證混懸劑的釋藥行為不會(huì)因貯存時(shí)間而發(fā)生改變口服后，胃腸道中的H+、Na+、K+、Cl-等內(nèi)源性離子透進(jìn)包衣膜交換出含藥樹脂上的藥物離子。由于內(nèi)源性離子量一般是恒定的，因此藥物的釋放也較為恒定，主要取決于包衣膜的性質(zhì)、厚度及離子交換樹脂的交聯(lián)度但長(zhǎng)時(shí)間服用可能會(huì)造成消化系統(tǒng)離子環(huán)境紊亂，樹脂交換容量不大，使得適用藥物受到限制,,非水介質(zhì)混懸劑：水溶性藥物一

22、般在油性介質(zhì)中溶解度很小，因此用藥物不溶性的非水介質(zhì)制備混懸劑，可阻止藥物從微粒中滲出將羥氨芐青霉素、美沙芬、氯化鉀等制成控釋微球，分散于食用的杏仁油、花生油或蓖麻油等非水介質(zhì)中。與水介質(zhì)混懸劑相比，其生物利用度提高，吸收好，個(gè)體差異小，藥物吸收時(shí)間長(zhǎng)鹽酸偽麻黃堿在水中溶解度很大，但在Neobee－5油中不溶，將藥物控釋微球混懸于其中，6個(gè)月后，微球中藥物含量無變化,,干混懸劑：將藥物制成緩控釋微粒后，再與合適的分散、助懸、矯味等輔

23、料混合，配成干混懸劑，服用前加水分散成穩(wěn)定的混懸劑，可克服液體混懸劑藥物滲漏問題如果液體混懸劑藥物存在化學(xué)不穩(wěn)定性，或易結(jié)塊，或釋藥速率隨時(shí)間而變，均可考慮采用干混懸劑技術(shù),α－甲基多巴：水溶性大，每日服用3次，每次250mg。將藥物和緩控釋材料溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌狀態(tài)下使溶劑蒸發(fā)，固體塊粉碎過篩，得顆粒，與混懸用輔料如CMC-Na，蔗糖，檸檬酸混合，可制得滿意的干混懸劑布洛芬：味苦，刺激黏膜，而且劑量較大（有時(shí)可達(dá)800mg）。

24、將其制成腸溶微囊，再與枸櫞酸，蔗糖和其它輔料組成干混懸劑，在體內(nèi)吸收迅速，在1h內(nèi)藥物吸收量顯著大于速釋膜包衣片，療效滿意茶堿：使用EC制備茶堿微囊，再與蔗糖，增稠劑，表面活性劑和矯味劑等混合，服用前加入100ml水，攪拌后服用。口服后，血藥濃度平穩(wěn)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，符合茶堿緩釋制劑的藥動(dòng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。特別適用于老人、兒童及吞咽困難的患者,,水難溶性藥物控釋混懸劑：用離子交換樹脂制備混懸劑主要適用于水溶的離子型藥物，而不適用于難溶性藥物，因?yàn)殡y

25、溶性藥物不能或很少被離子交換樹脂結(jié)合或吸附選擇合適的不溶于水的高分子緩釋阻滯材料，將難溶藥物分散或包囊其中，制成微球，再混懸于適當(dāng)?shù)乃越橘|(zhì)中，也可形成較穩(wěn)定的控釋混懸劑由于藥物的溶解性很小，微球材料又不溶于水，故藥物很少向水介質(zhì)中滲漏,,作用部位膠凝化控釋混懸劑：新型的茶堿控釋混懸劑，以黃原膠、藻酸鈉、明膠、角叉菜膠、或MC等為混懸介質(zhì)，它在胃內(nèi)環(huán)境下可從一般的液體形式變成半固體膠體狀態(tài)，從而阻滯藥物釋放，是一種很有前途的控釋混懸

26、劑,四、體內(nèi)外評(píng)價(jià),與普通制劑中片劑、膠囊控制質(zhì)量指標(biāo)類似，要求外觀、片重差異等1、體外評(píng)價(jià)：釋放度（1）釋放介質(zhì)：pH、離子強(qiáng)度、溫度、攪拌（2）釋放方法：轉(zhuǎn)籃法、槳法、流通池法（3）釋放曲線：二維、三維（4）取樣時(shí)間：緩釋3個(gè)，控釋5個(gè)2、體內(nèi)評(píng)價(jià)：生物利用度（單劑量、多劑量）3、體內(nèi)外相關(guān)性研究：一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)相關(guān)4、臨床評(píng)價(jià),,,,兩種葡萄糖酸奎尼丁的三維釋放特征圖像,,,,,Searle公司及Key公司的茶堿