改進二次推斷函數(shù)與NSGA-II在緩控釋制劑優(yōu)化中的研究.pdf

1、目的：
　　比較改進二次推斷函數(shù)（MQIF）與廣義估計方程（GEE）、二次推斷函數(shù)（QIF）對緩控釋制劑的建模效果；研究改進非劣分類遺傳算法（NSGA-II）對緩控釋藥物各時點累積釋放度的優(yōu)化效果；為緩控釋制劑的建模與優(yōu)化提供更為合理、可行的方法。
　　方法：
　　以緩控釋制劑組分為自變量、各時點累積釋放度為因變量，選擇可交換相關矩陣，分別采用GEE、QIF、MQIF建立包含重復測量時間（t）的模型，以相對效率值（SR

2、E）、或赤池信息（AIC）、貝葉斯信息（BIC）評價模型的擬合效果；將時點變量代入擬合效果最好的模型，建立子目標函數(shù)，以藥典標準為優(yōu)化目標，采用改進非劣分類遺傳算法（NSGA-II）進行多目標優(yōu)化，并與原文的優(yōu)化結果進行比較。
　　結果：
　?。?）模型效果比較：GEE沒有定義似然函數(shù)，采用SRE對比其擬合效果；與GEE相比，氫溴酸右美沙芬緩釋膠囊MQIF、QIF的SRE分別為906.25、1058.01；多級微粒珠控釋片M

3、QIF、QIF均為1.839，后兩種建模方法的SRE值均大于1，故MQIF與QIF的建模效果優(yōu)于GEE。MQIF、QIF定義了似然函數(shù)，采用AIC、BIC評價擬合效果；氫溴酸右美沙芬緩釋膠囊采用MQIF建模，AIC、BIC分別為22、24.17；QIF的AIC、BIC分別為31、33.17；多級微粒珠控釋片MQIF的AIC、BIC分別為18.87、25.82；QIF的AIC、BIC分別為26、36.04；可見，MQIF的AIC、BIC均

4、小于QIF；故，MQIF的建模效果優(yōu)于QIF。綜上所述，三種建模方法中MQIF的模型擬合效果最好。
　?。?）優(yōu)化效果分析：選擇MQIF建立的模型，采用NSGA-II進行多目標優(yōu)化。氫溴酸右美沙芬緩釋膠囊的Pareto非劣解集中，方案7顯示：當HPMC K4M21.90毫克，碳酸氫鈉10.63毫克和十六醇20.96毫克時，2、4、8小時累積釋放度分別為39.2171％、58.8231%、76.7355%；接近藥典要求的40%、60

5、、80%最佳釋放目標；原文獻將三個時點的累積釋放度合成一個目標，通過比一比，算一算的直接法，給出了在正交試驗設計中各因素水平點上的唯一解，違背了多目標優(yōu)化Pareto解的原則，也不能給出各時點累積釋放度的預測值，不能評價與最佳釋放目標的接近程度。多級微粒珠控釋片的Pareto非劣解集中，方案29顯示：當包衣增重為8.0%、固化時間為43.8h、增塑劑濃度為65.0%時，5個時點累積釋放度分別為16.2%，32.2%，49.4%，72.3

6、%，95.8%，各時點接近藥典要求的16.7%、33.3%、50%、75%、100%最佳釋放目標，與最佳釋放目標偏離度分別為3.0%、2.2%、1.3%、3.6%、4.0%。原文獻通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡分析法（ANN）采用定量加權平均的策略，通過加權值轉化為單目標，給出唯一解，確定的最優(yōu)解方案與最佳釋放目標偏離度分別為9.6%、-0.6%、0.4%、0%、2.0%，該法采用加權方法具有一定的合理性，但該方法以犧牲第一個時點釋放度為代價，來保證

7、其他時點與最佳釋放度的接近程度。同時，原文獻也采用了反應曲面分析法（RSM），通過繪制三維空間曲面圖與等高線圖，觀察并分析出最優(yōu)方案，給出唯一解，其主觀性較強，確定的最優(yōu)解方案與最佳釋放目標偏離度分別為6.6%、3.9%、5.0%、2.7%、3.1%，總體上偏離度大于本文的方法。
　　結論：
　　改進二次推斷函數(shù)（MQIF）對緩控釋制劑累積釋放度的建模效果優(yōu)于廣義估計方程（GEE）和二次推斷函數(shù)（QIF）；以改進二次推斷函數(shù)