適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞

1、第十章　適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：　　　　?。粤馨图?xì)胞,T細(xì)胞執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，并在TD-Ag誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,T細(xì)胞膜表面分子T細(xì)胞亞群T細(xì)胞的功能,基本內(nèi)容,第一節(jié)　T淋巴細(xì)胞的表面分子及其作用,T細(xì)胞受體復(fù)合體：識(shí)別抗原協(xié)同受體協(xié)同刺激受體 參與T細(xì)胞活化其它膜輔助分子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MHC/抗原肽,,補(bǔ)體,運(yùn)鐵蛋白,TCR,,CD35,CD28,B7-2,,C

2、D4,CD8,,,MHC-II/I,,IL-2,,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,,or,FcmR,FcgR,,,抗體,,T 細(xì) 胞 表 面 受 體,,組織胺,,,一、TCR-CD3復(fù)合物　 由TCR、CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合1.TCR的結(jié)構(gòu)和功能 T細(xì)胞抗原受體(T- cell antigen receptor, TCR ）--- T細(xì)胞特有的抗原受體，是T細(xì)胞表面特異性識(shí)別抗原的結(jié)構(gòu)。

3、兩類：TCRαβ：由α鏈和β鏈組成； 　TCRγδ：由γ鏈和δ鏈組成。 肽鏈構(gòu)成：膜外區(qū)---V區(qū)和C區(qū) 跨膜區(qū) 胞漿區(qū),,,,,TCR 基本結(jié)構(gòu),T 細(xì)胞,抗原遞呈細(xì)胞（APC）,αβ鏈——T細(xì)胞γδ鏈——T細(xì)胞,TCR配體 MHC+抗原多肽的復(fù)合物,TCR功能 特異性結(jié)合MHC+抗原多肽的復(fù)合物，經(jīng)CD

4、3轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)T細(xì)胞的活化信號(hào),,,,,,,,,,,,,,TCR,MHC II類分子,,,超抗原（superantigen）,?,?,TCR與超抗原的關(guān)系,2.CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能 組成：由γ、δ、ε、ζ（zeta）和η（eta）五種肽鏈組成均含Ig樣功能區(qū)和免疫受體酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM) 。γ、δ和ε為單體，ζ和η鏈其胞外區(qū)可由雙

5、硫鍵連接組成為同二聚體ζζ（約占90%）和異二聚體ζη分子（約占10%）。,CD3分子的功能,(1) 參與T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的 TCR的膜表面表達(dá)； (2) 介導(dǎo)TCR與抗原接觸后產(chǎn) 生的活化信號(hào)的傳遞； (3) 成熟T細(xì)胞表面的表面標(biāo)志， 用于成熟T細(xì)胞的檢測(cè)。,ζ鏈：

6、 同質(zhì)二聚體 組成特點(diǎn)： 每條ζ鏈含有三個(gè)ITAM序列； 胞外區(qū)較短（9個(gè)氨基酸殘基）， 胞漿區(qū)較長(zhǎng)（113氨基酸殘基）。 功 能： 有助于TCR-CD3復(fù)合體啟動(dòng)的信號(hào)的最大轉(zhuǎn)導(dǎo)。,,,,,,,,,,,,,,-S-S-,,Va,Ca,Vb,Cb,g,,e,,d,,,,,,,,,,,,,,,,,-S-S-,,TCR-ab,,CD3 復(fù)合體,z,h

7、,z,z,-S-S-,,e,胞膜,胞漿,,,,,,,,,ITAM,,,糖基,TCR- CD3復(fù)合分子,ITAM：免疫受體酪氨酸活化基序,二、CD4分子和CD8分子 CD4和CD8分子也是T細(xì)胞重要的表面標(biāo)志，屬T細(xì)胞輔助受體。既能加強(qiáng)T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞的相互作用，又能參與抗原刺激TCR-CD3分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，它們還參與T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育成熟及分化。外周血：CD4＋T細(xì)胞約占65%，CD8＋T細(xì)胞約占35%。

8、 組成：CD4分子：?jiǎn)误w肽鏈 (55Kd)--- 胞外部分含有4個(gè)Ig樣的功能區(qū)。 CD8分子：--- 兩種 CD8αβ：α鏈(32Kd)和β鏈(34Kd)； CD8αα：α鏈和α鏈。 每條鏈的胞外部分均含有一個(gè)IgV

9、 區(qū)樣的功能區(qū)。,這二種分子與抗原識(shí)別無(wú)關(guān)，但可與帶有MHC分子的細(xì)胞結(jié)合，它們是細(xì)胞與細(xì)胞間相互作用的粘附分子?！　D4分子是MHCⅡ類分子的受體，它可與MHCⅡ類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合?！　D8分子可與MHCⅠ類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合。因此這二種分子具有增強(qiáng)TCR與抗原呈遞細(xì)胞或靶細(xì)胞的親和性，并有助于激活信號(hào)的傳遞。,功能： 協(xié)助T細(xì)胞識(shí)別抗原； 參與T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),D1D2D3

10、D4,TCR Co-receptor --- CD4 和 CD8,CD4分子功能： （1）協(xié)同受體： A.CD4分子和TCR結(jié)合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽 復(fù)合物 --- CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié) 合，TCR與抗原肽結(jié)合； B.CD4分子增加TCR對(duì)MHC-Ⅱ類分子遞呈的 抗原的敏感性； C.促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后的TCR

11、-CD3復(fù)合物介導(dǎo) 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。 （2）人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體。 （3）鑒定T細(xì)胞亞群（CD4）的標(biāo)志。,,CD4與MHC II類抗原結(jié)合,CD4與HIV感染的關(guān)聯(lián),CD8分子功能： （1）協(xié)同受體： A.CD8分子與MHC-Ⅰ類分子的α3功能 區(qū)結(jié)合，可增加TCR αβ 對(duì) MHC-Ⅰ 類分子遞呈的抗原的敏感性；

12、 B.促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后的TCR-CD3復(fù)合體 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。 （2）鑒定T細(xì)胞亞群（CD8）的標(biāo)志。,CD8與MHC I類抗原結(jié)合,三、協(xié)同刺激分子受體 參與T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)主要是CD28--CD80/86，CTLA4--CD80/86給予已活化T細(xì)胞抑制信號(hào)。CD40-CD40L結(jié)合與B細(xì)胞的活化、記憶性B細(xì)胞形成和陰性、陽(yáng)性選擇有關(guān)CD2（LFA-2）——C

13、D58（LFA-3）CD11a/CD18（LFA-1）——CD54（ICAM-1）,組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個(gè)IgV樣功能區(qū)(兩者同)。均屬于免疫球蛋白超家族配體：B7分子 (CD80/CD86) (兩者同)。分布：CD28分子---主要表達(dá)于人外周T細(xì)胞； CTLA-4分子 --- 表達(dá)于活化T細(xì)胞。,1.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen-4,CD1

14、52)：,結(jié)構(gòu),細(xì)胞分布,,功能：CD28分子與表達(dá)在APC上的B7分子結(jié)合，為初始T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(hào)（co-stimulatory signal），促使T細(xì)胞活化和增殖。 CTLA-4分子同B7分子結(jié)合提供抑制信號(hào)給活化T細(xì)胞，阻止T細(xì)胞的活化和增殖，限制T細(xì)胞分泌IL-2。,Allison :The Yin and Yang of T Cell Costimulation. Science,1995,應(yīng)用

15、可溶性CTLA4抑制免疫應(yīng)答, 治療移植排斥,自身免疫病 CD80或CD86基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞作為腫瘤疫苗起抗腫瘤作用,,2.ICOS表達(dá)于活化的Ｔ細(xì)胞，與CD28具有同源性，人的ICOS配體為B7-H2。 ICOS在CD28之后起作用，調(diào)節(jié)活化Ｔ細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，上調(diào)Ｔ細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)Ｔ細(xì)胞增殖。,3.CD40L(CD40 ligand， CD154又稱gp39分子，)：結(jié)構(gòu) CD40屬于TNF受體家族

16、成員， I型膜蛋白; CD40L屬于TNF家族成員， II型膜蛋白.分布 CD40主要分布于B細(xì)胞 CD40L主要分布于活化的CD4＋T細(xì)胞 CD40受到刺激促進(jìn)B細(xì)胞的增殖，分化,功能：（1）CD40L同APC表面的CD40結(jié)合，促進(jìn)活化T細(xì)胞進(jìn)一步增殖；（2）活化APC表達(dá)B7分子；（3）T細(xì)胞表面的CD40L與B細(xì)胞表面的CD40相互作用,提供協(xié)同刺激信號(hào)，產(chǎn)生Ig類轉(zhuǎn)換。,CD40L

17、刺激CD40，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖分化,CD40L缺陷導(dǎo)致性聯(lián)高IgM綜合征 Hyper IgM syndrome (HIGM1), IgG, IgA, IgE缺陷。,Hyper-IgM Syndrome,人源化抗CD154抗體在臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（JCI，2003）,4.CD2分子： 又稱LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2)和E受體(綿

18、羊紅細(xì)胞受體)。 組成：?jiǎn)我浑逆?分布：成熟T細(xì)胞、雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞、部分雙 陰性胸腺細(xì)胞及NK細(xì)胞?；罨疶細(xì)胞表 達(dá)水平升高。 配體：LFA-3(CD58分子) 功能：(1)介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞間的 粘附作用，刺激T細(xì)胞非特異性活化； (2)介導(dǎo)胸腺細(xì)胞的發(fā)育成熟。,5.LFA-1(淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1) (CD

19、11a/CD18 )--- 整合素家族成員 組成：α鏈(αL,1條) β鏈(β2,1條) 分布：全部白細(xì)胞，活化T細(xì)胞增加表達(dá)。 配體：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule, 細(xì)胞間粘附分子，CD54)； 功能：（1）介導(dǎo)T細(xì)胞的移行； （2）在T細(xì)胞同APC或靶細(xì)胞間起粘附作用。,Th-APC相互

20、作用涉及的膜表面分子,L,,Th與APC的膜表面分子,Association of an Antigen-presenting Cell (APC) with a T lymphocyte,T cell,Mf,６. FASL（FAS配體，CD178） 結(jié)構(gòu) FAS（CD95）屬于TNF受體家族成員，I型膜蛋白,胞內(nèi)有70個(gè)氨基酸組成的“死亡功能區(qū)（Death domain）”。 FASL屬于TNF家族成

21、員， II型膜蛋白,FASL結(jié)合FAS誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,FAS（CD95）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),分布 FAS廣泛分布于多種細(xì)胞 FASL分布于活化的CTL細(xì)胞功能 FAS-FASL參與T細(xì)胞發(fā)育,細(xì)胞凋亡和CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)。,缺陷動(dòng)物模型 lpr(lymphoproliferation)突變小鼠?FAS缺陷 gld(generalized lymphoproliferation disease) 突變小鼠?FASL缺

22、陷 均出現(xiàn)淋巴結(jié)增生,脾腫大,IgG,IgM自身抗體,腎炎,關(guān)節(jié)炎,某些腫瘤細(xì)胞可能經(jīng)FASL殺傷Tc細(xì)胞,四、絲裂原結(jié)合分子,Con APHAPWM,五、其他表面分子,細(xì)胞因子受體　　細(xì)胞因子受體（cytokine receptor,CKR）可表達(dá)于靜止及活化T細(xì)胞表面，靜止T細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體親和力弱，數(shù)量少，而活化T細(xì)胞表面CKR親和力高且數(shù)量多?！　細(xì)胞表面可有多種細(xì)胞因子受體，包括IL-2R、IL-4R、I

23、L-6R及IL-7R等。其中IL-2R由α（P55）及β（P70）鏈組成，α鏈為低親和力，β鏈為中等親和力，而αβ異聚體分子則為高親和力受體。,第二節(jié)　T細(xì)胞亞群 T細(xì)胞亞群： A.按對(duì)抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同：初始T細(xì)胞、 效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞； B.按表達(dá)TCR類型不同：αβT和γδT細(xì)胞； C.按CD分子不同：CD4＋T和CD8＋T細(xì)胞； D.按功能不

24、同：輔助性T細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒 性T細(xì)胞(CTL或Tc)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr)； E.NK1.1＋T細(xì)胞。,一、初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞,（一）初始T細(xì)胞：是指從未接受過(guò)抗原刺激的成熟Ｔ細(xì)胞。處于細(xì)胞周期的G0期，存活期短，表達(dá)CD45RA和高水平的Ｌ－選擇素（CD62L），參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。主要功能識(shí)別抗原。（二）效應(yīng)T細(xì)胞：存活期亦短，除表達(dá)高水平的高親和力IL-2受體外，還表達(dá)黏附分子（整

25、合素和CD44）和CD45RO。不參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，而是向外周炎癥組織遷移。,（三）記憶性T細(xì)胞：與初始T細(xì)胞相似，亦處于G0期，但存活期長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)年。與效應(yīng)T細(xì)胞相似，亦表達(dá)CD45RO和黏附分子（整合素和CD44）及向外周炎癥組織遷移。 抗原（初次）? 機(jī)體? 初始T細(xì)胞活化 ? 效應(yīng)T細(xì)胞(大部分,短壽命)； 記憶T細(xì)胞（小部分,長(zhǎng)壽命），參與增強(qiáng) 性的再次免疫應(yīng)答。

26、 表面標(biāo)志： 記憶T細(xì)胞 --- CD45RO分子； 初始T細(xì)胞 --- CD45RA分子。,按表達(dá)TCR類型不同， T細(xì)胞分為T(mén)CR 細(xì)胞。分別可簡(jiǎn)稱αβT和 γδT細(xì)胞。 　　γδ T細(xì)胞 多見(jiàn)于胸腺內(nèi)早期T細(xì)胞（CD4-，CD8-，TCRγδ+），而在人周圍血成熟T細(xì)胞（CD3+，TCRγδ+）中所占的比例甚少，約為1%～10%。在小鼠脾、表皮細(xì)胞和腸粘膜上皮

27、細(xì)胞中亦可發(fā)現(xiàn)γδ+T細(xì)胞。對(duì)這種新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞的生理功能尚不不清楚，但它們可能是具有原始受體的第一防線的防御細(xì)胞，與清除表皮及上皮細(xì)胞內(nèi)異物有關(guān)。它們可識(shí)別高度保守的抗原，如結(jié)核桿菌、腸毒素和熱休克蛋白等抗原，在人和小鼠均表明它們可識(shí)別MHC或MHC樣分子。,二、αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞,γδT細(xì)胞： 分布：大部分分布于粘膜伴隨淋巴組織； 腸粘膜伴隨淋巴組織：約占T細(xì)胞的40%。

28、 主要生物學(xué)功能： ① 細(xì)胞毒作用： ---介導(dǎo)粘膜局部細(xì)胞性免疫應(yīng)答； ② 免疫調(diào)節(jié)作用： --- 釋放細(xì)胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、INF-γ、GM-CSF和TNF等）? 促B細(xì)胞分化、產(chǎn)生抗體；活化單核-巨噬細(xì)胞； ③ 損傷粘膜的修復(fù)作用： NKG2D()與MIC-A和MIC-B（損傷粘膜細(xì)胞）結(jié)合 ? 受損粘膜細(xì)胞凋亡，被正常細(xì)胞代替。,識(shí)別抗原特點(diǎn)： a

29、.識(shí)別抗原無(wú)MHC限制性，不與APC 提呈 的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。 b.直接與其識(shí)別的抗原配體（游離的或表達(dá)在細(xì)胞表面的）結(jié)合?！　∨潴w： 熱休克蛋白(heat shock protein)、 MHC IB分子和細(xì)菌脂類抗原等。,αβT細(xì)胞： 大多數(shù)成熟T細(xì)胞（約占95%）的TCR分子是由α和β二條異二聚體肽鏈組

30、成的TCRαβ分子。二條肽鏈都由膜外區(qū)、穿膜區(qū)及胞漿區(qū)組成。TCR屬于Ig超家族，膜外區(qū)可包括可變區(qū)（V區(qū)）及穩(wěn)定區(qū)（C區(qū)）。識(shí)別抗原特點(diǎn)：識(shí)別由MHC分子提呈的抗原肽，并且具有自身MHC限制性。,,三、 CD4＋T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞　CD4＋T細(xì)胞： CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為T(mén)h細(xì)胞亞群。CD4分子表達(dá)于60％～65％ TCRαβＴ細(xì)胞及部分NK1.1 ＋T細(xì)胞。巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞亦表達(dá)CD4

31、分子，但水平低。 作用特點(diǎn)： A.識(shí)別抗原時(shí)受MHC-Ⅱ類分子限制； B.通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能； C.CD4＋T細(xì)胞(部分)也具有細(xì)胞殺傷功能。,CD8+T細(xì)胞： 表型：CD3+CD4-CD8+,主要為CTL細(xì)胞亞群。 CD8分子表達(dá)于

32、30％～35％ TCRαβT細(xì)胞和部分TCRγδT細(xì)胞 作用特點(diǎn)： a.具有MHC-Ⅰ類限制性; b.殺傷靶細(xì)胞有抗原特異性。,功能：A. 具有細(xì)胞殺傷作用; B.免疫調(diào)節(jié)作用, 如釋放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等細(xì)胞因子殺傷機(jī)制： a. 釋放細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)，使靶細(xì) 胞裂解； b. 誘導(dǎo)靶細(xì)胞程

33、序死亡。,四、Th、CTL和Tr細(xì)胞,按功能不同，Ｔ細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL或Tc)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr)Th細(xì)胞　初始CD4＋T細(xì)胞可分化為T(mén)h1、Th2和Th3 ，產(chǎn)生細(xì)胞因子不同，發(fā)揮不同的免疫效應(yīng)。 Th1、Th2分別在細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。 Th3通過(guò)分泌TGF-β對(duì)免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。 CD4＋T細(xì)胞還可分化為T(mén)r1細(xì)胞，分泌IL-10發(fā)揮免疫抑制功能。CTL（Tc）細(xì)胞

34、　CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr)：在免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用。,Tr細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與特性,發(fā)現(xiàn)：Sakaguchi 1995 Th3?膜分子：CD4+、CD25+、 CD45low、Nrp-1+細(xì)胞因子：IL-10、TGF-β？免疫“無(wú)能”性免疫抑制性,Tr細(xì)胞的生物學(xué)意義,,,,,,病原體,Te,Tr,IL-6,,,,,,,,,,,,殺滅病原體,組織損傷

35、,,,?,,第三節(jié) T 細(xì)胞功能,一、CD4 + 輔助性T細(xì)胞（ CD4 +Th 細(xì)胞）的功能（一） CD4+Th 細(xì)胞的亞群初始CD4＋T細(xì)胞接受抗原刺激后首先分化為T(mén)h0，隨后在多種因素的影響下，分化為T(mén)h1、Th2和Th3。Th1主要分泌IL-2、IFN-γ和INF-β(又稱淋巴毒素，LT) ，Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。 Th3分泌TGF-β。,（二） CD4 +Th 細(xì)胞分化的調(diào)節(jié),

36、巨噬細(xì)胞分泌IL-12是促進(jìn)Th1分化的重要細(xì)胞因子NK細(xì)胞分泌的IFN-γ除促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-12外，還抑制Th2細(xì)胞的增殖。Th2細(xì)胞的分化則依賴IL-4，主要由NKT細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生。TGF-β、 IL-4、IL-10則促進(jìn)Th3細(xì)胞分化,（三） CD4 +T細(xì)胞亞群的效應(yīng)功能,1. Th1細(xì)胞功能： Ⅰ.主要輔助細(xì)胞免疫效應(yīng)： a.活化巨噬細(xì)胞； b.誘導(dǎo) B細(xì)胞活化,分泌調(diào)理性抗體；

37、 c.抗胞內(nèi)寄生微生物。Ⅱ.免疫調(diào)節(jié)作用，如IFN-γ可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。,Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的作用,,,IL-2,12, IFN- ?,IL-4,10,2.Th２細(xì)胞功能Ⅰ.主要輔助體液免疫效應(yīng)： a.誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、分泌中和性抗體； b.抗胞外寄生微生物； c.中和毒素。Ⅱ.免疫調(diào)節(jié)作用，如IL-4可促進(jìn)Th0

38、細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。 CD4+CTL：Ⅰ.主要通過(guò)自身表達(dá)的FasL介導(dǎo)殺傷表 達(dá)Fas分子的靶細(xì)胞； Ⅱ.清除分泌自身抗體的B細(xì)胞。,3. Th3細(xì)胞功能　 Th3 分泌的TGF-β抑制Th1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。 TGF-β抑制Ｂ細(xì)胞、CTL和NK細(xì)胞的增殖和功能，抑制淋巴細(xì)胞合成細(xì)胞因子及拮抗TNF生物學(xué)作用。4.Tr1細(xì)胞功能　　分泌的IL-10通過(guò)抑制巨噬

39、細(xì)胞的功能間接抑制Th1分泌IL-2、IFN-γ,二、CD8+殺傷性T細(xì)胞 CTL的主要作用是直接殺傷靶細(xì)胞，有兩種機(jī)制：細(xì)胞裂解和細(xì)胞凋亡功能：a.具有細(xì)胞殺傷作用; b.免疫調(diào)節(jié)作用, 如釋放IFN-γ、TNF-α 和TNF-β等細(xì)胞因子。 作用特點(diǎn)： a.具有MHC-Ⅰ類限制性; b.殺傷靶細(xì)胞有抗原特異性。 殺傷機(jī)制：

40、 a.釋放細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)(穿孔素、顆粒酶)，使靶細(xì)胞裂解； b.誘導(dǎo)靶細(xì)胞程序死亡:Fas/FasL。,,,,,,,,未活化ICE,活化ICE,ICE底物,P34cdc2（凋亡）,,,,,,,,,,FasL基因,,,,,,,FasL,Fas,TCR,CTL的細(xì)胞毒作用機(jī)制,穿孔素,,粒酶,CTL,靶細(xì)胞,細(xì)胞凋亡(Apoptosis),如FAS和FASL的相互作用。,三、

41、CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr， T regulatory cell）,具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的T細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞的功能,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育 發(fā)育過(guò)程： 胸腺細(xì)胞（來(lái)自骨髓的淋巴樣干細(xì)胞）? 被膜下區(qū) ? 皮質(zhì)區(qū)? 髓質(zhì)的移行成熟過(guò)程。（1）細(xì)胞表面分子的變化 “雙陰性”(CD4- CD8-）胸腺細(xì)胞 --- 胸腺被膜下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū)； “雙陽(yáng)性”（CD

42、4+ CD8+）胸腺細(xì)胞 --- 主要存在于皮質(zhì)深區(qū)； “單陽(yáng)性”(CD4+或CD8+ )TCRαβ T細(xì)胞 --- 皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)。,（3）陽(yáng)性選擇與陰性選擇 ① 陽(yáng)性選擇（positive selection）： 指發(fā)育中的雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞表達(dá)的TCR同胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的自身MHC分子相互作用，導(dǎo)致大部分胸腺細(xì)胞死亡，少部分胸

43、腺細(xì)胞存活繼續(xù)發(fā)育成熟的過(guò)程。 陽(yáng)性選擇的生物學(xué)意義： 決定T細(xì)胞對(duì)抗原應(yīng)答的MHC限制性。,發(fā)生機(jī)制（尚不完全清楚）： --- 實(shí)驗(yàn)指出： A.胸腺皮質(zhì)的上皮細(xì)胞在介導(dǎo)陽(yáng)性選擇中 起重要作用； B.僅少數(shù)表達(dá)同自身MHC分子結(jié)合的TCR 的胸腺細(xì)胞存活、發(fā)育成熟； C.陽(yáng)性選擇決定細(xì)胞表面CD4或CD8的表達(dá)

44、 和成熟T細(xì)胞的潛在效應(yīng)功能； D.陽(yáng)性選擇決定自身MHC遺傳特異性的受 體庫(kù)(receptor repterious)。,② 陰性選擇： 經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇的T細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的自身抗原肽-MHCⅡ或Ⅰ類分子復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆清除或形成克隆不應(yīng)答狀態(tài)。反之，繼續(xù)分化發(fā)育為具有識(shí)別非己抗原能力的單陽(yáng)性細(xì)胞的過(guò)程。 陰性選擇的生物學(xué)意義：

45、 決定T細(xì)胞自身耐受性。 誘導(dǎo)自身耐受性的主要機(jī)制： A.對(duì)自身抗原反應(yīng)性的T細(xì)胞于胸腺內(nèi)凋亡。 B.骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是驅(qū)動(dòng) 陰性選擇的最重要的細(xì)胞。,發(fā)育部位 表面標(biāo)志 細(xì)胞類型 被膜下區(qū) CD4- CD8- “雙陰性” 皮質(zhì)區(qū) CD4+ CD8+ “雙陽(yáng)

46、性” 皮質(zhì)、髓質(zhì) CD4+或CD8+ “單陽(yáng)性” 交界處 髓質(zhì)區(qū) 成熟T細(xì)胞,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育,細(xì)胞主要表面 標(biāo)志的變化,陽(yáng)性選擇陰性選擇,,,,,,,,細(xì)胞程序死亡（programmed cell death）， 即細(xì)胞凋亡（apoptosis）： --- 一種自身調(diào)節(jié)死亡

47、 細(xì)胞表面分子受到誘導(dǎo)因子刺激并將 信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)部，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)部某 些酶類的活化及相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo) 致細(xì)胞死亡。,本章提要 獲得性免疫系統(tǒng)的組織和器官主要是由淋巴樣組織構(gòu)成。 參與獲得性免疫應(yīng)答的細(xì)胞主要包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞。 T細(xì)胞表達(dá)TCRαβ或TCRγδ抗原受體。TCRαβ細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性，TCRγδT

48、細(xì)胞識(shí)別抗原不受MHC限制。,T細(xì)胞表達(dá)協(xié)同受體CD4分子或CD8分子，協(xié)同TCR識(shí)別抗原啟動(dòng)活化信號(hào)。CD4＋T細(xì)胞主要為輔助性T細(xì)胞，Th細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子和表達(dá)膜分子發(fā)揮效應(yīng)功能。Th細(xì)胞依據(jù)分泌的細(xì)胞因子不同分為T(mén)h1和Th2亞群。 Th1亞群主要參與細(xì)胞免疫應(yīng)答和輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體，Th2亞群主要輔助B細(xì)胞產(chǎn)生中和性抗體。 CD8＋T細(xì)胞主要為細(xì)胞毒性T細(xì)胞,CTL通過(guò)釋放毒性蛋白和細(xì)胞凋亡

49、機(jī)制殺傷靶細(xì)胞。,1.掌握T細(xì)胞表面的主要膜分子類型及其功能2.掌握T細(xì)胞的亞群劃分與生物學(xué)作用,【A型題】1．Thl細(xì)胞不分泌的細(xì)胞因子是 A．II-2 B．IL-4 C．IFN-γ D．TNF-β E．GM-CSF2．所有T細(xì)胞特征性標(biāo)志是 A．BCR B．CD2 C．CD4 D．CD8 E．TCR3．胞質(zhì)區(qū)含有ITAM基序的CD分子是 A．CD3 B．CD28

50、 C．CD4 D．CD8 E．CD1524．T細(xì)胞活化的第二信號(hào)產(chǎn)生是 A．CD8與MHC-Ⅰ類分子作用 B．CD4與MHC-II類分子作用 C．CD40與CD40L之間作用 D．CD28與B7分子之間的作用 E．CDl52與B7分子之間的作用5．HIV殼膜蛋白gpl20受體是 A．CD2 B．CD3 C．CD4 D．CD8 E．CD251．B 2．E 3．A

51、4．D 5．C,6．CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合的區(qū)域是 A．α1功能區(qū) B．βl功能區(qū) C．α2功能區(qū) D．β2功能區(qū) E．α3功能區(qū)7．與MHC-Ⅰ類分子結(jié)合增強(qiáng)T細(xì)胞和靶細(xì)胞之問(wèn)相互作用的CD分子是 A．CD3 B．CD4 C．CD8 D．CD28 E．CD408．胞質(zhì)區(qū)含有ITIM，與B7結(jié)合后終止T細(xì)胞活化的CD分子是 A．CD3 B．CD28 C

52、．CD4 D．CD8 E．CDl52 9．Th2細(xì)胞不分泌的細(xì)胞因子是 A．IL-10 B．IL-4 C．IFN-γ D．TNF-α E．IL- 510．初始T細(xì)胞表達(dá)的CD分子是A．CD45RA B．CD44 C．CD45RO D．CD40 E．CD28 6．D 7．C 8．E 9．C 10．A,11．通過(guò)分泌TGF-β對(duì)免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)的T細(xì)胞是A．Th1

53、 B．Th2 C．Th3 D．CTL E．Tr12．識(shí)別外源性抗原肽，受自身MHC II類分子限制的CD分子是A．CD3 B．CD4 C．CD28 D．CD8 E．CDl5213．可促進(jìn)Thl細(xì)胞進(jìn)一步分化，同時(shí)抑制Th2細(xì)胞增生的細(xì)胞因子是A．IL-2 B．IL-4 C．IFN-γ D．TNF-β E．IL-1314．關(guān)于TCRγδT細(xì)胞，描述錯(cuò)誤的是A

54、．不受MHC限制 B．受體缺乏多樣性 C．多為CD4-CD8-細(xì)胞D．識(shí)別非肽類分子 E．主要分布在外周血15．CD8分子與MHC-I類分子結(jié)合的區(qū)域是A．α1功能區(qū) B．βl功能區(qū) C．α2功能區(qū) D．β2功能區(qū) E．α3功能區(qū) 11．C 12．B 13．C 14．E 15．E,16．細(xì)胞免疫應(yīng)答引起的炎癥反應(yīng)主要由A．Thl細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子引起 B．Th2細(xì)胞

55、分泌的細(xì)胞因子引起C．Th3細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子引起 D．Tr1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子引起E．CTL分泌的穿孔素引起17．可促進(jìn)CTL1細(xì)胞生成的細(xì)胞因子是A．IL-2 B．IL-4 C．IL-6 D．IL-10 E．IL-1218．可促進(jìn)CTL2細(xì)胞生成的細(xì)胞因子是A．IL-2 B．IL-4 C．TGF-β D．IFN-γ E．IL-1219．通過(guò)分泌IL-10抑制巨噬細(xì)胞的功能

56、的細(xì)胞是A．Thl B．Th2 C．Th3 D．Tc E．Trl20．識(shí)別內(nèi)源性抗原肽，受自身MHC-Ⅰ類分子限制的CD分子是A．CD3 B．CD4 C．CD28 D．CD8 E．CDl5216．A 17．E 18．B 1 9．E 20．D,【X型題】1．T細(xì)胞的輔助受體A．CD2 B．CD3 C．CD4 D．CD8 E．CD282．非

57、特異刺激T細(xì)胞增殖的物質(zhì)是A．植物血凝素 B．脂多糖 C．刀豆蛋白A D．美洲商陸 E．葡萄球菌A蛋白3．屬于T細(xì)胞協(xié)同刺激分子受體的是A．CD28 B．CDl52 C．CD8 D．CD40 E．ICOS4．CD4分子表達(dá)的細(xì)胞是A．T細(xì)胞 B．B細(xì)胞 C．巨噬細(xì)胞 D．樹(shù)突狀細(xì)胞 E．血小板5．T細(xì)胞表面介導(dǎo)細(xì)胞間黏附的表面分子包括A．CD

58、2 B．ICAM-1 C．LFA-1 D．ICOS E．CDl52 1．CD 2．ACD 3．ABE 4．ACD 5．ABC,6．在免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面標(biāo)志是A．CD4+ B．CD4- C．CD8+ D．CD8- E．CD25+7．TCRαβ-CD3復(fù)合物識(shí)別抗原A．受MHC-Ⅰ類分子限制 B．受MHC-Ⅱ類分子限制C．不受

59、MHC限制 D．受體缺乏多樣性 E．主要識(shí)別非肽類分子8．Thl和Th2細(xì)胞都能分泌的細(xì)胞因子是A．GM-CSF、 B．IL-4 C．CD25+ D．IL-5 E．IFN-γ9．CD8+ CTL細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制是A．分泌穿孔素 B．顆粒酶 C．淋巴毒素 D．誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡 E．ADCC10．NKT細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用包括A．釋放穿孔素

60、 B．通過(guò)FasL／Fas途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡C．分泌細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用 D．具有MHC限制性 E．調(diào)理作用 6．AE 7．AB 8．AC 9．ABCD 10．ABC,11．Thl細(xì)胞通過(guò)分泌IL-2、IFN-γ等發(fā)揮其效應(yīng)功能包括A．介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答 B．參與遲發(fā)型超敏反應(yīng) C．抗細(xì)胞內(nèi)寄生蟲(chóng)感染 D．參與器官特異性自身免疫性疾病 E

61、．介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答12．通過(guò)FasL／Fas途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞是A．活化的巨噬細(xì)胞 B．NK細(xì)胞 C．活化的Th2細(xì)胞D．效應(yīng)CTL E．活化的B細(xì)胞13．細(xì)胞間相互作用受MHC限制的是 A．Th細(xì)胞與巨噬細(xì)胞 B．NKT細(xì)胞與靶細(xì)胞 C．活化的巨噬細(xì)胞與靶細(xì)胞 D．CTL與腫瘤細(xì)胞 E．活化的巨噬細(xì)胞與B細(xì)胞14．效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)的CD分子是

62、A．CD45RA B．CD44 C．CD45RO D．CD40 E．CD2115．Th2細(xì)胞通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-6等細(xì)胞因子發(fā)揮其效應(yīng)功能包括 A．介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答 B．參與過(guò)敏性疾病 C．介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答 D．抗寄生蟲(chóng)感染 E．參與遲發(fā)型超敏反應(yīng) 11．ABCD 12．BD 13．AD 14．BC 15． ABD,名詞解釋1．T細(xì)胞抗原受體

63、(TCR)：T CR為所有T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志，以非共價(jià)鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物。TCR的作用是識(shí)別抗原，具有MHC限制性。,問(wèn)答題1．簡(jiǎn)述T細(xì)胞輔助受體及其主要功能。T細(xì)胞表面CD4分子和CD8分子既是T細(xì)胞重要標(biāo)志，也是T細(xì)胞的輔助受體。CD4分子和CD8分子分別通過(guò)與MHC-Ⅱ類分子的β2功能區(qū)和MHC-Ⅰ類分子的α3功能區(qū)結(jié)合，可增強(qiáng)T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞或靶細(xì)胞之間的相互作用并輔助TCR識(shí)別抗原。CD4分子

64、和CD8分子的主要功能是輔助TCR識(shí)別抗原，參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。2．T細(xì)胞可分為哪些亞群?T細(xì)胞的亞群分類有多種方法。根據(jù)所處的活化階段，T細(xì)胞可分為初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞。根據(jù)表達(dá)TCR的類型，T細(xì)胞可分為T(mén)CRαβT細(xì)胞和TCRγδT細(xì)胞和。根據(jù)其免疫效應(yīng)功能，T細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc或CTL)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr)。,3．簡(jiǎn)述T細(xì)胞活化所需要的兩個(gè)信號(hào)的產(chǎn)生和作用。初始T細(xì)胞

65、的完全活化需要兩種活化信號(hào)的協(xié)同作用。第一信號(hào)由T'CR識(shí)別抗原產(chǎn)生，經(jīng)CD3、CD4或CD8分子傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。由于接受抗原刺激的是抗原特異性T細(xì)胞克隆，第一信號(hào)的基本作用是誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有嚴(yán)格的特異性。第二信號(hào)(又稱協(xié)同刺激信號(hào))則由APC或靶細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子和T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體相互作用而產(chǎn)生。在協(xié)同刺激信號(hào)的作用下，已活化的抗原特異性T細(xì)胞增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞。協(xié)同刺激信號(hào)的基本作用是擴(kuò)大適應(yīng)性免疫應(yīng)

66、答的免疫效應(yīng)。如CD28和B7分子結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化。,4．試述T細(xì)胞表面的主要膜分子及其功能。(1)TCR-CD3復(fù)合體：TCR為所有T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志，以非共價(jià)鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物。TCR的作用是能特異性識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面的MHC分子-抗原肽復(fù)合物，而CD3分子的功能是傳導(dǎo)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)。(2)CD4分子和CD8分子：CD4分子和CD8分子分別通過(guò)與MHC-Ⅱ類分子的

67、β2功能區(qū)和MHC I類分子的α3功能區(qū)結(jié)合，可增強(qiáng)T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞或靶細(xì)胞之間的相互作用并輔助TCR識(shí)別抗原，主要功能是輔助TCR識(shí)別抗原，參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。(3)協(xié)同刺激分子受體：T細(xì)胞活化的第二信號(hào)(或稱協(xié)同刺激信號(hào))由APC或靶細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)配體(即協(xié)同刺激分子受體)相互作用產(chǎn)生。主要的協(xié)同刺激分子受體包括CD28、CDl52(CTLA-4)、ICOS及CD40L。CD28和B7分子結(jié)合產(chǎn)

68、生協(xié)同刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化；CDl52和B7結(jié)合產(chǎn)生抑制信號(hào)，終止T細(xì)胞活化。CD40L與CD40結(jié)合可促進(jìn)B細(xì)胞活化，同時(shí)也促進(jìn)T細(xì)胞的活化。,(4)黏附分子：T細(xì)胞表面的黏附分子主要包括CD2、ICAM-1和LFA-l等，主要作用是介導(dǎo)細(xì)胞間的黏附。(5)絲裂原受體：T細(xì)胞表面表達(dá)多種絲裂原受體，與相應(yīng)絲裂原結(jié)合后，可誘導(dǎo)靜息T細(xì)胞活化、增殖和分化。常用的T細(xì)胞絲裂原有植物血凝素(PHA)、刀豆蛋白A(Con-A)。(6)其