易感基因brac

1、1BRCA的結(jié)構(gòu)和功能的結(jié)構(gòu)和功能乳腺癌易感基因（BRCA）屬于腫瘤抑制基因，分為BRCA1和BRCA2兩種，大部分遺傳性乳腺癌和少量散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生與BRCA基因結(jié)構(gòu)和功能的異常密切相關(guān)。BRCA1基因定位于人染色體17ｑ21，編碼含1863個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量為220萬道爾頓，是一種DNA結(jié)合蛋白。BRCA2基因定位于人染色體13ｑ12，編碼含3418個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)［1～4］。正常情況下在細(xì)胞周期S期和G2期中，BRCA1、

2、BRCA2與Ｒａｄ51（RNA聚合酶Ⅱ的組成部分）分布于細(xì)胞核周邊組成復(fù)合體，共同參與受損DNA的修復(fù)［4～6］。BRCA1蛋白質(zhì)有3個(gè)重要的與DNA修復(fù)相關(guān)的結(jié)構(gòu)域：N端的鋅指結(jié)構(gòu)域，即DNA結(jié)合區(qū)域；C端的BRCT基序；中間部位的Ｒａｄ51結(jié)合區(qū)。三者任一區(qū)域發(fā)生突變，都會(huì)導(dǎo)致BRCA1的DNA修復(fù)功能障礙。BRCA2則主要具有Rａｄ51結(jié)合區(qū)域。BRCA在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡及轉(zhuǎn)錄活化與抑制等多種生

3、物學(xué)途徑都起重要作用［4～7］。BRCA1基因突變婦女45歲時(shí)患乳腺癌的危險(xiǎn)性為50%，其一生的危險(xiǎn)性為85%。在70歲之前患第2原發(fā)乳腺癌的危險(xiǎn)性為65%，但與男性乳腺癌無關(guān)。BRCA1基因突變也增加卵巢癌的危險(xiǎn)性，但限于較小的范圍［8～10］。BRCA2編碼的蛋白比較龐大，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)起重要作用，且表現(xiàn)出細(xì)胞周期依賴性。BRCA2基因突變可導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的改變。BRCA2與BRCA1同樣在靜止期的細(xì)胞中表達(dá)較低，當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入S期時(shí)

4、表達(dá)增加。在BRCA2突變中，堿基的缺失較常見，而點(diǎn)突變較少見。約有40%的遺傳性乳腺癌伴有BRCA2突變［1～6］。BRCA2突變攜帶者終生發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性低于BRCA1攜帶者，乳腺癌的累積危險(xiǎn)性估計(jì)50歲為45%，70歲為60%。在BRCA2連鎖家族，男性攜帶者乳腺癌累積危險(xiǎn)性估計(jì)70歲為6.3%。BRCA2攜帶者較少發(fā)生卵巢癌，估計(jì)危險(xiǎn)性到70歲小于10%［8～10］。2BRCA1蛋白在乳腺癌中的表達(dá)及其作用機(jī)制蛋白在乳

5、腺癌中的表達(dá)及其作用機(jī)制BRCA1的突變導(dǎo)致BRCA1蛋白缺失或功能改變，從而增加乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)性。文獻(xiàn)報(bào)道，歐美人群中家族性乳腺癌的BRCA1的突變率較高，達(dá)45%～67%，遺傳性乳腺癌BRCA1基因突變檢出率更高，可達(dá)90%。而在散發(fā)性乳腺癌中檢測(cè)出的BRCA1基因突變率較低，突變位點(diǎn)也不一致，因此認(rèn)為散發(fā)性乳腺癌BRCA1的突變位點(diǎn)比較分散，未形成區(qū)域較為集中的突變熱點(diǎn)［1～7］。BRCA1基因在中國(guó)乳腺癌患者中的突變研究報(bào)道結(jié)

6、果不一。藍(lán)海等［11］對(duì)家族性及非家族性乳腺癌各42例中BRCA1的表達(dá)水平進(jìn)行研究，結(jié)果為42例家族性乳腺癌中26例表達(dá)BRCA1，陽性率為61.9%，平均發(fā)病年齡為38.6歲，在42例非家族性乳腺癌中僅5例BRCA1呈陽性，陽性率為11.9%，平均發(fā)病年齡為52.3歲。兩組有顯著性差異，表明BRCA1在家族性乳腺癌的發(fā)生過程中可能發(fā)揮重要作用，且發(fā)病年齡相對(duì)提前。胡震等［12］研究我國(guó)乳腺癌中BRCA1突變的情況，在41例乳腺癌中3

7、例發(fā)生BRCA1突變（7%），其中35歲以下者2例，具有乳腺癌家族史者1例。王玉林等［13］研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1、BRCA2在乳腺增生病、癌前病變和乳腺癌中的陽性表達(dá)率遞減，并有顯著性差異。認(rèn)為BRCA的表達(dá)缺失對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。楊舉倫等［14］亦發(fā)現(xiàn)在研究認(rèn)為，在有遺傳背景的乳腺癌中，BRCA2的突變發(fā)生率與BRCA1相似。目前對(duì)于BRCA2的研究相對(duì)較少，結(jié)果提示，BRCA2突變?cè)谏l(fā)性乳腺癌中有一定比例的發(fā)生，在乳腺

8、癌的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用。在遺傳性乳腺癌中，BRCA2基因突變與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)有關(guān)［5～8，13～18］。4乳腺癌中乳腺癌中BRCA基因突變與臨床病理學(xué)的關(guān)系基因突變與臨床病理學(xué)的關(guān)系有些研究發(fā)現(xiàn)：BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者的乳腺癌的病理學(xué)特征有一些差異。例如BRCA1突變者細(xì)胞異型性明顯，腺管形成少，腫瘤分級(jí)高，有絲分裂指數(shù)高，間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)多，其中髓樣癌比例較高，通常ER、PR陽性率較低，ｐ53陽性率較高；BRCA2

9、突變者小葉癌和導(dǎo)管癌較多見，腫瘤分級(jí)較高，腺管形成較少，大多數(shù)病例ER、PR陽性［1～7］。但此觀點(diǎn)尚有待更多觀察證實(shí)，也不能作為判斷有無BRCA突變的依據(jù)。國(guó)外一些研究表明BRCA1相關(guān)的家族性乳腺癌與更高的組織學(xué)分級(jí)和增殖活性明顯相關(guān)，提示預(yù)后較非家族性乳腺癌更差［17～19］。在BRCA相關(guān)的乳腺癌中，癌前病變的發(fā)生率增加。Ｋａｕｆｆ等［20］研究24例預(yù)防性乳腺切除標(biāo)本，以48例無已知癌變素質(zhì)的尸檢標(biāo)本作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)在有BRCA

10、突變婦女的預(yù)防性切除的乳房標(biāo)本中有導(dǎo)管原位癌、不典型導(dǎo)管增生、小葉原位癌、不典型小葉增生等高危病變，均比對(duì)照組常見。在BRCA突變攜帶者的乳腺標(biāo)本中檢測(cè)到的高危病變的近似值差異率（ｏｄｄｓｒａｔｉｏ）為12.7%（95%可信限為3.1～52.4%），可見具有BRCA突變的婦女預(yù)防性乳腺切除標(biāo)本中有惡變危險(xiǎn)性的病變比較常見，提示遺傳性乳腺癌具有浸潤(rùn)前期的階段，通過積極的檢測(cè)可以早期發(fā)現(xiàn)，加以預(yù)防。具有BRCA突變的婦女發(fā)生卵巢癌和腹膜癌等

11、腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。BRCA1和BRCA2在家族性乳腺癌卵巢癌綜合征中是一種抑癌基因，在家族性乳腺癌患者伴有BRCA突變時(shí)，發(fā)生卵巢癌、腹膜癌的危險(xiǎn)性也增加。Ｐｉｕｒａ等［21］報(bào)道1例BRCA1185ｄｅｌAG突變攜帶者，連續(xù)發(fā)生乳腺癌、卵巢微乳頭狀漿液性癌和腹膜乳頭狀漿液性癌3種腫瘤，免疫組化標(biāo)記證實(shí)三者都是原發(fā)性的。BRCA2突變也可能與卵巢癌肉瘤有關(guān)。Ｓｏｎａｄａ等［22］報(bào)告1例卵巢癌肉瘤，發(fā)現(xiàn)在癌和肉瘤兩種組織成分中都有野生型B

12、RCA2ａｌｌｅｌｅ的克隆性丟失，認(rèn)為遺傳性卵巢癌肉瘤可能來源于BRCA2突變，兩種組織成分可能起源于相同的祖代細(xì)胞（ｐｒｏｇｅｎｔｉｔｏｒｃｅｌｌ）。BRCA1攜帶者發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的比例也較高。因此對(duì)于攜帶BRCA突變的乳腺癌患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，警惕卵巢等器官的癌變。5BRCA與其他基因的關(guān)系與其他基因的關(guān)系乳腺癌的發(fā)生是多種基因突變協(xié)同作用的結(jié)果。在BRCA1和BRCA2相關(guān)的乳腺癌中，與凋亡相關(guān)的ｂｃｌ2基因表達(dá)水