醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問題

1、1,一.肝臟在藥物代謝中的作用,1 .肝臟是人體最大的實質(zhì)性器官;2 .目前已知肝臟的功能有1500多種，藥物代謝是其主要功能之一;3 .3689種藥物主要在肝臟中進(jìn)行代謝;4 .1600多種藥物在肝功能有損傷時需慎或忌用;5 .890多種藥物能引起藥源性肝功能損傷;6 .致死性藥源性疾病中肝功能損傷排在第2位。,2,二.引起肝損傷的主要藥物,1.非類固醇抗炎藥　2.抗高血壓藥物3.治療糖尿病藥　　4.抗癲癇病藥5.抗精神

2、病藥物　　6.麻醉劑7.抗生素 　　　　8.細(xì)胞毒性藥物Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83.,3,三.抗癲癇藥物引起的肝功能損傷,抗癲癇藥引起的肝功能損傷最近重新引起了人類的注意，稱為抗癲癇藥物代謝綜合征。2000年,英國重癥藥源性損傷（＜16歲）：有339例重癥藥源性損傷，其中331例死亡（不含藥物過量和疫苗接種）抗癲癇藥最多（65例）細(xì)胞素毒

3、性藥物（54例）麻醉劑（50例）抗生素（49例）Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83,4,四.藥源性肝損傷的發(fā)生機(jī)制,1 毒性代謝產(chǎn)物中毒：　毒性產(chǎn)物（親電子基、氧中心自由基和氮中心自由），與大分子蛋白質(zhì)共價結(jié)合或直接將肝細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸過氧化，破壞膜的完整性：,5,,2.免疫機(jī)制：通過特異性抗體，經(jīng)巨嗜細(xì)胞誘發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴性細(xì)胞毒作

4、用，誘發(fā)細(xì)胞免疫，或經(jīng)以上兩條途徑共同作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性肝細(xì)胞損傷。3.膽汁淤積：肝細(xì)胞的膽汁流機(jī)制發(fā)生障礙，就可能造成肝內(nèi)淤膽,6,五.引起肝損傷的主要抗癲癇藥,國外發(fā)表抗癲癇藥引起肝功能損傷的論文有239篇。其中涉及到的藥物包括：1　丙戊酸　　　　5　苯巴比妥　 9　 噻咖賓2　苯妥英鈉　　　6　左乙拉西坦　　10　非氨酯3　卡馬西平　　　7　加巴噴丁4　拉莫三嗪　　　8　唑尼沙胺威脅生命的副作用：　　皮膚反

5、應(yīng)、血液系統(tǒng)異常，肝功損傷,7,六.不同抗癇藥物引起的肝損傷,,8,苯妥英(PHT)引起的肝損傷,苯妥英鈉在肝臟進(jìn)行代謝，而肝臟的代謝能力有一定限定，當(dāng)這個系統(tǒng)一經(jīng)飽和，就可能產(chǎn)生中毒作用，但是苯妥英引起的肝臟毒性少見，與劑量和血濃度無關(guān) ，因此認(rèn)為苯妥英對肝臟的毒性作用可能是過敏反應(yīng)所致，并非直接損害。,9,其臨床過程較為一致，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾、淋巴腺腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增多，可有黃疸，血清堿性磷酸酶明顯增高、轉(zhuǎn)氨酶升高。肝組織學(xué)

6、顯示混合肝細(xì)胞損害伴膽汁淤積和壞死。長期應(yīng)用苯妥英鈉治療可引起無癥狀性血性堿性磷酸酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，以及肝大。這些改變由苯妥英的酶誘導(dǎo)特性引起，可造成內(nèi)源性及外源性物質(zhì)的代謝改變。,PHT引起的肝損傷,10,苯巴比妥(PB)引起的肝損傷,PB對肝臟有輕微損害，對肝功損傷較重的慢性肝病須慎用，肝硬化者禁用。多次過量連用可蓄積中毒，肝中毒時除了引起黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高外，常伴有嚴(yán)重皮疹和發(fā)熱，說明其與過敏反應(yīng)有關(guān)。,11,丙戊酸引起肝損

7、傷,1　流行病學(xué)：（1）239篇有關(guān)抗癲癇藥物引起的肝損傷中丙戊酸是最多的。（2）在英國對16歲以上，排除藥物過量和疫苗接種外的重癥藥物副作用死亡的331例病人進(jìn)行的調(diào)查顯示抗癲癇藥是引起死亡的最常見原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的主要原因是暴發(fā)性肝壞死。,12,VPA致肝壞死的年齡特征,傳統(tǒng)認(rèn)為VPA引起HI主要見于兒童，但實際上病人的年齡分布非常廣泛。 Antoniuk(1996)報道的3例VPA

8、引起重癥HI病人的年齡為2-5歲；而Konig 復(fù)習(xí)的26例VPA引起的暴發(fā)性肝壞死病人年齡為17-62歲;Darrue報道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年齡為41歲。表明VPA引起HI年齡的選擇性并不強(qiáng)，不同年齡段服用VPA的病人都可能出現(xiàn)HI。,13,VPA致肝壞死的危險因素,Dreifuss(1989)及其助手總結(jié)了1978～1984年間與VPA治療有關(guān)的致死性肝壞死的危險因素，發(fā)現(xiàn)2歲以下兒童、多種AEDs合用、伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾

9、病或發(fā)育遲緩者，尤其是有遺傳疾病者最易發(fā)生藥源性HI。也有報道干擾線粒體代謝的藥物（如四環(huán)素類）可加重VPA的肝毒性。,14,VPA致肝壞死出現(xiàn)的時間,VPA致肝壞死出現(xiàn)的時間在不同病人間有很大的不同；Fayad(2000)報道1例8歲男孩用VPA1月后出現(xiàn)黃疸，數(shù)日后出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。Konig (1999)報道VPA引起致死性肝壞死死亡的26例病人中都是在用藥6－7年后才發(fā)生肝壞死。發(fā)病時間不同可能與VPA引起肝壞死的機(jī)

10、制不同有關(guān),15,VPA致肝功能障礙的臨床表現(xiàn),1　暴發(fā)性肝功能損傷2　普通型肝功損傷3　亞臨床型肝功能損傷,16,（1）暴發(fā)性肝壞死的臨床表現(xiàn),暴發(fā)性HI易發(fā)生在用藥開始的前3個月 ①首發(fā)癥狀：乏力，食欲下降，嘔吐，　　繼之有黃疸，發(fā)熱。②以后可出現(xiàn)全身廣泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多數(shù)病人有浮腫，后期有意識障礙③出現(xiàn)上述癥狀后，常在數(shù)天內(nèi)死亡,17,,④病理上表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫大，成雙核或多核，染色質(zhì)顏色加深，Kup

11、ffer細(xì)胞增生和肥大，病變區(qū)有T淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞浸潤，肝小葉典型條索狀結(jié)構(gòu)消失，肝實質(zhì)細(xì)胞有點狀壞死、灶狀壞死、小葉中心性壞死和微泡性脂肪變性；有時可見肝內(nèi)膽汁淤積和小膽管增生。電鏡下可見腫大、膨脹的線粒體和多數(shù)脂肪粒。,18,普通型肝HI多出現(xiàn)在用藥開始的前6個月，約有15%～30%的患者出現(xiàn)輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶增高等肝功能異常，伴或不伴臨床癥狀，其產(chǎn)生可能與用藥劑量有關(guān)，并且大多同時服用其它酶誘導(dǎo)藥物，如與PB

12、合用時更易出現(xiàn)。,（2）普通型肝HI,19,VPA致肝壞死的輔助檢查,1 肝功能檢查：常規(guī)的肝功能檢查不能發(fā)現(xiàn)全部的肝壞死，但有肝功能正常者的預(yù)后明顯好于異常者。由于許多丙戊酸引起的肝壞死在早期肝功能變化不明顯，而肝活檢則有顯著的肝壞死表現(xiàn)，因而Konig（1998）等人提出常規(guī)的肝功能檢查不能作為判別有無肝壞死的指標(biāo)。2　肝活檢是判別VPA致肝壞死較為理想的指標(biāo)。,20,VPA引起暴發(fā)性肝壞死的機(jī)制,1　免疫反應(yīng)：這種肝損害多發(fā)生在

13、反復(fù)或長期(1～4周以上)的用藥過程，若再次小量用藥亦可使肝損害或黃疸復(fù)發(fā)。2　代謝異常：VPA在某些個體中代謝特殊，使藥物變成有毒物質(zhì)而引起肝損害。 Chabrol(1994)報道1例3歲女孩，患肌陣攣性癲癇，用VPA治療3個月后出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。以后研究發(fā)現(xiàn)其肝細(xì)胞內(nèi)缺乏細(xì)胞色素C氧化酶。3　過量反應(yīng)常因谷胱甘肽的耗竭導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，出現(xiàn)肝細(xì)胞的損傷；,21,VPA致HI預(yù)后,VPA引起普通型HI的預(yù)后較好，通過

14、保肝，減少藥物劑量常能使肝功能恢復(fù)。暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。文獻(xiàn)報道療效最好的是Antoniuk(1996)報道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；預(yù)后最差的是Decell MK(1994)研究的3個病例，全部死亡。VPA引起的血氨升高者預(yù)后相對較好 VPA致暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。,22,VPA致肝壞死的治療,1.VPA過量引起的普通型HI可通過減少藥物劑量和保肝使患者的肝功能改善，聯(lián)苯雙脂在降低患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶上有效。

15、　左旋康胃素可能對VPA引起的急性肝壞死有效。2.VPA致肝壞死者行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。,23,丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（1）慎用于少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并癲癇發(fā)作者，此類病人更易發(fā)生肝壞死。Koaig(1999)報道1例少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并部分性癲癇發(fā)作者，2月后出現(xiàn)肝功能損傷，停藥10天后出現(xiàn)肝性腦病和全身出血，支持治療4周后死于多器官衰竭。在此之前還有26例類似的報道.,24,丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)

16、用,（2）不能用于肝性腦病中的癲癇發(fā)作：　肝性腦病是由肝功能損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可逆性損傷，其中癲癇的發(fā)生率為2－33％，VPA和安定類藥物的應(yīng)用可誘導(dǎo)致死性肝壞死。PHT和卡巴噴丁是相對安全的藥。,25,丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（3）不能用于線粒體腦肌病病人的癲癇發(fā)作：　Krahenbuhl(2000)報道3例有慢性線粒體肌病病人出現(xiàn)癲癇和癲癇狀態(tài)，用VPA治療5月后死于暴發(fā)性肝壞死，發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸引起的肝壞死與線粒體

17、的功能狀態(tài)有關(guān)。作者認(rèn)為在用丙戊酸治療前一定要排除線粒體腦肌病的可能。,26,丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（4）遺傳性疾病中的癲癇發(fā)作用丙戊酸前要注意其特殊性：Njoistad(1997)報道1例有精神發(fā)育遲緩，注意力不集中和耐藥性癲癇的男孩用丙戊酸治療4個月后死于暴發(fā)性肝壞死，尸解和細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)缺乏酰基－CoA脫氫酶，病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)，作者認(rèn)為對這類病人使用VPA一定要進(jìn)行臨床和實驗室的監(jiān)測。,27,丙戊酸在特殊情況下的

18、應(yīng)用,Chabrol(1994)報道1例用丙戊酸3月后死于暴發(fā)性肝壞死的3歲女孩，淋巴細(xì)胞檢查，肝細(xì)胞培養(yǎng)和皮膚纖維細(xì)胞的培養(yǎng)都發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)缺乏細(xì)胞色素C氧化酶，作者認(rèn)為是丙戊酸的應(yīng)用是引起病人死亡的主要原因。,28,丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（5）肝移植癲癇發(fā)作中慎用VPA：　　肝移植病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作時選用丙戊酸可能因急性肝壞死引起病人死亡；因丙戊酸致肝壞死病人進(jìn)行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。,29,,30,丙戊酸在特殊情況下的

19、應(yīng)用,（6）Alpers病不能用VPA 本病表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，難治性癲癇，病理上表現(xiàn)為灰質(zhì)變性。Schuabe(1997)報道2例病人用VPA治療病人，1例5歲發(fā)病，用VPA后，8歲死于肝功能衰竭，另1例5歲發(fā)病，用VPA6個月后死于肝壞死。作者認(rèn)為本病的癲癇發(fā)作不能用VPA。,31,丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（7）肝硬化，乙，丙肝等慢性肝病者慎用VPA：Konig(1999)報道因VPA致肝壞死死亡的26例病人中，14例有各種不

20、同的肝病。Fayad報道1例復(fù)雜部分性發(fā)作病人用VPA治療死亡的病人尸解發(fā)現(xiàn)有甲型肝炎，認(rèn)為甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。,32,卡馬西平引起肝損傷的臨床特征,Horowit綜述20篇卡馬西平肝毒性反應(yīng)方面的文獻(xiàn)，共14例患者，其中13例做了肝活檢，3例致死者有彌漫性肝壞死，11例可逆性肝損傷者9例為肉芽腫，2例為慢性炎癥及膽汁淤積。Michaell等也報道了3例服卡馬西平一月后發(fā)生肉芽腫性肝炎，3例均有發(fā)熱和肝功能異常，停用卡

21、馬西平后發(fā)熱消退或癥狀好轉(zhuǎn)，肝活檢證實有肉芽腫浸潤。,33,卡馬西平致肝損傷臨床特征,1.年齡：Lombardi(1999)報道1例81歲男性，用卡馬西平后出現(xiàn)肝損傷；Haase（1999）報道1例6歲兒童用卡馬西平治療部分性發(fā)作，后出現(xiàn)肝功能損傷。2.出現(xiàn)的時間：文獻(xiàn)報道最早在第4天， Lombardi的病例是用藥50天后，多數(shù)在1月內(nèi)出現(xiàn),34,3　預(yù)后：大多數(shù)是可逆性，撤藥后可以改善。4　發(fā)病機(jī)制：CBZ引起HI多半有發(fā)熱，肝

22、活檢可見到明顯肉芽腫，故認(rèn)為CBZ致肝細(xì)胞毒性反應(yīng)可能是特異性過敏反應(yīng)。5　合并用藥：Berkowitz(1998)報道1例癲癇病人用CBZ后，發(fā)現(xiàn)是結(jié)核病所致，加用異煙肼后出現(xiàn)肝功能損傷，認(rèn)為是CBZ加劇了抗癆藥的肝毒性反應(yīng)。CBZ與VPA合用更易出現(xiàn)肝功能損傷。6 病理改變?yōu)槟懼俜e型，血液生化檢查可有轉(zhuǎn)氨酶升高，也有致死性肝毒性反應(yīng)的報道,卡馬西平致肝損傷臨床特征,35,拉莫三嗪引起肝損傷,Wong(2001)曾對英國5個癲癇

23、中心使用拉莫三嗪的病人進(jìn)行過長期觀察，并與卡馬噴丁和氨已烯酸進(jìn)行過比較，在隨訪的2710例癲癇病人中，拉莫三嗪的致死性副作用是皮膚反應(yīng)、肝功能損傷，重癥潰性結(jié)腸炎、DIC及腎功能損傷。,36,拉莫三嗪引起肝功能損傷的相關(guān)因素,1　年齡：各種年齡都可能發(fā)生，兒童多見。 Fayad(2000)報道的3例病人都是兒童，但以前報道的6例病人中5例為成人，僅1例為兒童。2　肝損傷特征：Overstreet曾對拉莫三嗪引起的肝壞死進(jìn)行過病理學(xué)研究

24、，發(fā)現(xiàn)在早期，表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死，3周以后則表現(xiàn)為大片肝細(xì)胞壞死和廣泛的膽管增生。4　肝功能損傷的預(yù)后：,37,拉莫三嗪肝功能損傷的預(yù)后,拉莫三嗪引起肝功能損傷的預(yù)后比丙戊酸和非氨酯好，但相差很大。Fayad(2000)報道的3例兒童患者使用拉莫三嗪起的肝功能損傷都是可逆的，僅1例患者需要住院治療?！rnon R(1998) 報道8歲男孩發(fā)生拉莫三嗪致肝功能損傷，停藥后，黃疸消失，病情恢復(fù)。,38,拉莫三嗪肝功能損傷的預(yù)后,Over

25、street(2002)等人曾報道過1例拉莫三嗪引起肝壞死致病人死亡的病例，病人有皮疹，發(fā)熱，隨后出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死，3周后死亡。Makin(英國，1995）也報道1例拉莫三嗪引起死亡的病例。　　一般說來，有肝功能異常者，預(yù)后較差，肝功能正常者，預(yù)后較好。,39,七 藥物性HI的診斷,藥物性HI的診斷可從以下幾個方面綜合考慮：① 大多數(shù)AEDs引起的HI，出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)，但也有服藥數(shù)月后才出現(xiàn)肝病表現(xiàn)者，少數(shù)病例潛伏期更長；

26、② 初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、黃疸及皮膚瘙癢；③ 發(fā)病初期周圍血中嗜酸性粒細(xì)胞增生大于6%，或白細(xì)胞異常升高；④ 肝活檢有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實質(zhì)細(xì)胞損害的病理改變；,40,藥物性HI的診斷,⑤藥物敏感實驗為陽性（巨噬細(xì)胞或白細(xì)胞)移動抑制試驗和/或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗－3n-胸腺嘧啶標(biāo)記)。血清中出現(xiàn)自身抗體如抗M16，抗LKM2，抗CYP1A2等；⑥ 肝炎病毒血清學(xué)分析（HbsAg、抗HBC、抗HAV、抗HCV、HDV和抗HEV）陰性

27、，并排除其它能夠解釋肝損害的病因；⑦ 停藥后在數(shù)周內(nèi)癥狀及體征逐漸消失，偶然再次給藥后又引發(fā)HI。,41,八 藥物性HI處理原則,(1) 確診后需按HI的類型和可能機(jī)制減量或停用對肝臟有損害或可疑有損害的藥物； (2)加強(qiáng)支持，臥床休息， 給予高熱量、高蛋白飲食，補(bǔ)充各種維生素及微量元素，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡； (3) 保肝治療：HI患者如有血清轉(zhuǎn)氨酶升高、血漿白蛋白水平下降等，可給予保肝藥物，低蛋白者靜脈予白蛋白或血漿，轉(zhuǎn)氨

28、酶升高者予維丙胺、聯(lián)苯雙酯降酶治療；有出血傾向時可給予維生素K1；,42,(4)黃疸明顯者應(yīng)靜脈滴注高滲葡萄糖、維生素C和維持電解質(zhì)平衡；有時可適量應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療，待病情改善后逐漸減量；(5) 利膽治療：明顯淤膽者可加用腎上腺糖皮質(zhì)激素，待癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量。對瘀膽引起的頑固性瘙癢采用體外血漿置換，要明顯優(yōu)于保守治療；(6) 還原型谷胱甘肽(GSH)有保護(hù)肝細(xì)胞膜，恢復(fù)肝細(xì)胞功能和肝酶活性，并對外源性藥物、毒物有解毒作用，對

29、AEDs引起的HI有明顯療效，可酌情使用；,藥物性HI處理原則,43,藥物性HI處理原則,(7)暴發(fā)性肝炎患者，可采用血液透析，也可采用全肝灌流(wholeliver perfusion)，即將人血經(jīng)動物肝(狒狒、豬等)灌流去除有害物質(zhì)等人工肝技術(shù)進(jìn)行處理，以清除體內(nèi)毒物，減輕對肝臟損害，為肝細(xì)胞自行恢復(fù)獲得時間；(8) 重癥患者如出現(xiàn)肝功能衰竭、重度膽汁淤積或慢性肝炎并發(fā)肝硬化時，需選用人工肝支持或進(jìn)行肝移植手術(shù)。,44,預(yù)防AE

30、Ds引起的HI,需注意下列幾點：① 治療期間要注意監(jiān)測各種毒副反應(yīng)，定期測定血象、膽紅素、肝功能；② 對以往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者，用藥時應(yīng)特別注意；③ 對肝、腎病患者、新生兒和老年病人、營養(yǎng)障礙者，藥物的使用和劑量應(yīng)慎重；,45,,④ 一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸應(yīng)減量或停用⑤注意AEDs的合理使用，盡量避免同時使用多種AEDs，聯(lián)合用藥時需避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，副作用相似的藥物，并慎用對肝藥酶有誘導(dǎo)作用而同時又具有相互作用