彌漫性肺疾病的病理診斷

1、彌漫性肺疾病病理診斷,重慶醫(yī)科大學(xué)病理診斷中心 王婭蘭 教授（博士生導(dǎo)師）,肺組織結(jié)構(gòu)實(shí)質(zhì)+間質(zhì)實(shí)質(zhì) 執(zhí)行功能，包括 肺泡 支氣管樹（小支氣管—細(xì)支氣管—終末細(xì)支氣管—呼吸性細(xì)支氣管—肺泡管—肺泡囊）間質(zhì) 支持、提供營養(yǎng)等作用 肺泡和支氣管樹之間的所有其他組織 包括血管和淋巴組織等,細(xì)胞成分 占75% 成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)

2、胞、血管周細(xì)胞 （30%-40%） 炎癥細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì) 包括基質(zhì)與纖維 基質(zhì) 主要基底膜（糖蛋白、層黏連蛋白、Ⅳ型膠 原、 纖維連接蛋白等） 纖維 膠原纖維（70%） 彈力纖維血管和淋巴管,,,彌漫性肺疾?。╠iffuse lung diseases）肺部病變彌漫分布的放射學(xué)術(shù)語，本身并沒有關(guān)于疾病性質(zhì)的明確意

3、義。彌漫性間質(zhì)性肺疾病( interstitial lung diseases， ILD) 一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和(或)細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，通常亦稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病(diffuse parenehymal lung diseases，DPLD),ILD／DPLD不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個病種 ILD／DPLD主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性

4、病變。,,病程多進(jìn)展緩慢，逐漸喪失肺泡-毛細(xì)血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化 ，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡這組疾病雖然臨床表現(xiàn)相似，但因疾病種類和病因各不相同，其治療和預(yù)后卻大相徑庭。臨床診斷困難， 對ILD的患者進(jìn)行病理檢查以明確病理分型對其治療和判斷預(yù)后有著重大影響,,病理診斷在DPLD診斷中的作用強(qiáng)調(diào)臨床、影像學(xué)和病理(CRP)相結(jié)合的診斷理念 如果僅有臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，而缺少肺組織的病理表現(xiàn)，診斷則常常不嚴(yán)謹(jǐn)或不確定。

5、無論肺組織病理是否是確診的最重要依據(jù)，在多數(shù)情況下，都是重要和不可或缺的。,,目前對彌漫性肺部疾病的診斷比較可靠的方法主要 在x線或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺肺活檢胸腔鏡肺活檢開胸肺活檢纖維支氣管鏡肺活檢(TBLB)肺泡灌洗液檢查前三種方法創(chuàng)傷性較大，費(fèi)用高，并發(fā)癥多，風(fēng)險性大，操作亦不方便,,一、經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢 (transbronchial lung biopsy ,TBL B) 在DPLD診斷中的作用是診斷間質(zhì)

6、性肺疾病(ILD)的重要手段。相對痛苦少、安全、費(fèi)用低、操作簡便，可重復(fù)性好，易于被患者接受，已成為臨床首選的檢查。對肉芽腫性病變尤其是結(jié)節(jié)病陽性率可達(dá)60 % ~70%結(jié)合應(yīng)用特殊組織病理技術(shù)或染色，對鑒別惡性腫瘤、感染、過敏性肺泡炎、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥等有一定價值。,,TBLB對小葉中心性病變(如肉芽腫性疾病)、惡性腫瘤或彌漫性病變(如彌漫性肺泡損傷、嗜酸性肺炎及帶狀分布的肺泡蛋白沉積癥)等的診斷準(zhǔn)確性較高

7、對淀粉樣變、肺淋巴管肌瘤病等有一定診斷價值。,,從現(xiàn)有的材料分析，確診的病例大多是慢性感染性疾病(如結(jié)核)和腫瘤性疾病(肺泡癌，肺轉(zhuǎn)移癌)，和那些有獨(dú)特病理表現(xiàn)的ILD，如結(jié)節(jié)病。TBLB存在取材小的缺點(diǎn)，因而難以獲得病理改變的全貌，而間質(zhì)性肺炎、肺纖維化等炎性病變的特異性差，因此不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，難以得出特異性組織學(xué)診斷，其總體診斷率約為25%。 一般不能用于IIP病理分型,,現(xiàn)認(rèn)為TBLB對DILD患者有重要診

8、斷價值，但其臨床誤診不可避免；因開胸手術(shù)不易被患者接受，且重癥患者難以承受手術(shù)危險，故TBLB仍是目前DILD患者首選的確診手段。,,二、支氣管肺泡灌洗液（BALF）在DPLD診斷中的作用近20年來，高分辨率CT( HRCT)的應(yīng)用大大縮小了ILD的鑒別診斷范圍，通過HRCT檢查，大部分患者能得到初步的診斷印象；對于一些有特征性表現(xiàn)的ILD患者，則可以通過典型的HRCT表現(xiàn)來確診或提示可能的診斷，但有些ILD患者還是需要通過有創(chuàng)

9、檢查來確診BAL屬有創(chuàng)取樣，通過BAL可以取到遠(yuǎn)端小氣道和氣血交換部位的細(xì)胞和非細(xì)胞成分。,能直接獲取肺內(nèi)炎癥免疫效應(yīng)細(xì)胞， 對間質(zhì)性肺疾?。↖LD）的診斷、活動性判斷及療效評估有一定價值，是探討肺局部免疫病理過程的一種比較安全和有用的檢查方法。BALF的檢查結(jié)果（包括細(xì)胞學(xué)分析、生化、某些特殊染色、病原學(xué)培養(yǎng)及腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查等）可以為ILD的診斷提供強(qiáng)有力的支持或線索,,一般情況下，不能單憑BALF的分析結(jié)果來確診某一疾病，但

10、結(jié)合臨床資料（職業(yè)及環(huán)境暴露、藥物、放療病史等）、體格檢查（如某些肺外的體征）和影像學(xué)資料（如HRCT的表現(xiàn)），BALF的細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果可以支持某些診斷，大大縮小ILD的鑒別診斷范圍。,,如活動期結(jié)節(jié)病的BAL液中，淋巴細(xì)胞所占百分率高，多超過24%，以輔助T淋巴細(xì)胞（CD4）為主，CD4/CD8>1.5。中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞增多，提示有可能發(fā)展為纖維化。特發(fā)性肺纖維化（IPF）的BAL液中以中性粒細(xì)胞比值升高為主。,,但由于

11、BALF檢測受諸多因素的影響，如BAL操作時血液混入、大氣道分泌物的混入、吸引負(fù)壓大小、灌洗量、回收量、灌洗液在肺內(nèi)停留時間的長短以及肺泡上皮通透性改變等的不同，所得結(jié)果亦有一定的差異。 鑒于BALF細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果的敏感度和特異度都不高，其廣泛應(yīng)用還有待進(jìn)一步探討，有時即使BALF細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果正常也不能完全除外肺內(nèi)病變。,,目前尚沒有足夠的研究結(jié)果來全面評價BAL操作的獲益／風(fēng)險比。鑒于此，現(xiàn)認(rèn)為是否給患者安排BAL及BALF細(xì)胞

12、學(xué)的分析，需要根據(jù)患者的病情個體化評估。,三、外科肺活檢在DPLD診斷中的作用外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)---指包括開胸肺活檢和電視輔助胸腔鏡肺活檢等獲取的肺組織進(jìn)行病理檢查既往認(rèn)為在DPI D的診斷中， 是確定DPLD診斷的主要手段，故有“金標(biāo)準(zhǔn)”之說,,近年來，隨著對該組疾病認(rèn)識的深化,尤其是高分辨率(HR)CT表現(xiàn)的逐漸了解和多種輔助檢查的發(fā)展，如經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（ TBLB ）和

13、支氣管肺泡灌洗液（ BALF ）檢查的廣泛開展等，有相當(dāng) 一部分DPLD病例可經(jīng)上述檢查確立診斷。強(qiáng)調(diào)臨床、影像學(xué)和病理(CRP)相結(jié)合的診斷理念，即不再將SLB病理看成是DPLD診斷中惟一具有決定意義的手段 ，并不意味著SLB將逐漸被大家所拋棄,,SLB在DPLD診斷和鑒別診斷、病理分型、治療方案的確定和預(yù)后判斷中仍然發(fā)揮著重要的、不可替代的作用。更加合理地運(yùn)用SLB，提高SLB病理的診斷水平，并將其與臨床、影像學(xué)檢查等密切

14、結(jié)合起來，是提高DPLD認(rèn)識水平和診斷水平的重要環(huán)節(jié)， SLB仍然是DPLD診斷的重要手段。,SLB的應(yīng)用在確定患者為DPLD之前，首先需要排除臨床表現(xiàn)和DPLD非常相似的其他彌漫性肺疾病包括：感染 (如結(jié)核、真菌、病毒和寄生蟲等) 腫瘤性疾病 (原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤) 各種原因所致的肺水腫等 這些SLB往往可以明確,,對于無法確診的病例，SLB則往往成為明確診斷的最終手段

15、據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，典型的HRCT影像學(xué)特征、 聯(lián)合TBLB和BALF檢查， 彌漫 肺疾病可能獲得的確診比例為30％ ～74％,,結(jié)節(jié)病、肺泡蛋白沉積癥、過敏性肺炎(急性型)、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 、肺淋巴管平滑肌瘤病等----典型的HRCT表現(xiàn)+TBLB+BALF(包括常規(guī)分類、淋巴細(xì)胞亞群、S-100蛋白和CD1α陽性細(xì)胞檢測、PAS染色等)檢查可確診。----但當(dāng)上述檢查未能確診時，首先需要考慮的仍然是SLB。,,對于過敏

16、性肺炎(慢性型)部分接觸史不明確或病因不確定的職業(yè)性肺疾病少數(shù)肉芽腫性疾病(如淋巴瘤樣肉芽腫、壞死性結(jié)節(jié)病樣肉芽腫等)----SLB病理通常是最重要的確診手段,,關(guān)于IIP目前比較肯定的是，典型的特發(fā)性肺纖維化(IPF)的診斷基本不依賴于SLB ，部分隱源性機(jī)化性肺炎(COP)和急性間質(zhì)性肺炎(AIP)可通過HRCT和TBLB結(jié)合確診 。對于其他大多數(shù)類型，包括不典型 IPF，單純依靠HRCT和TBLB， 缺乏特異性而難以確

17、診，SLB病理仍然是確診最重要的依據(jù),,文獻(xiàn)報(bào)道，DPLD經(jīng)SLB確診率多在 90％或更高。 在未確診的少數(shù)病例中，通過SLB至少可以排除某些預(yù)后較為惡劣的病理類型。某些DPLD不同病理類型的治療方案和預(yù)后均存在較大的差異 。準(zhǔn)確病理類型是合理選擇治療方案的關(guān)鍵，而SLB在這方面的作用是其他方法目前難以取代的,,至于少數(shù)表現(xiàn)不典型、同一部位病理類型不同 如UIP和非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)混合存在等有待進(jìn)一步探索的現(xiàn)象 ，更需要

18、通過SLB來提高認(rèn)識。對大多數(shù)DPLD，包括IIP，其病因和發(fā)病機(jī)制等都還遠(yuǎn)未明了，而這些疾病的進(jìn)一步研究在很大程度上依賴于SLB病理，尤其是當(dāng)研究深入到細(xì)胞和分子層面時，如對IPF發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展 。同樣，探索更合理治療方案的循證醫(yī)學(xué)研究也需要更為準(zhǔn)確的病理診斷,,SLB檢查的注意事項(xiàng)1. 嚴(yán)格SLB的適應(yīng)證SLB是有創(chuàng)檢查，存在一定的風(fēng)險。---風(fēng)險主要集中在晚期ILD、危重癥ILD(需要機(jī)械通氣或存在肺動脈高壓)、

19、免疫抑制狀態(tài)和部分UIP病例,,對于診斷困難的ILD，應(yīng)在更早的階段就考慮進(jìn)行SLB檢查，這不但有助于確定診斷， 而且安全系數(shù)較高應(yīng)盡量避免對晚期和重癥ILD患者實(shí)施SLB，這不僅因其風(fēng)險較大，而且晚期患者的纖維化程度嚴(yán)重，重癥患者易合并感染等，常嚴(yán)重影響ILD病理類型的準(zhǔn)確判斷，在這些情形下，應(yīng)慎重考慮實(shí)施SLB的風(fēng)險和效益。,由于DPLD構(gòu)成復(fù)雜，不同類型間的臨床和病理表現(xiàn)存在一定的交叉，為了保證確診， 必須合理取材，根據(jù)影像學(xué)

20、表現(xiàn)和肉眼觀察選擇合適的活檢部位及合適的組織塊數(shù),,不同疾病具有相同的病理表現(xiàn) IPF、結(jié)締組織病、結(jié)節(jié)病、石棉肺、慢性過敏性肺炎、藥物性肺疾病等都可能表現(xiàn)為UIP樣改變 同一種疾病表現(xiàn)出不同的病理形態(tài) 過敏性肺炎(慢性型)的病理可表現(xiàn)為UIP樣、機(jī)化性肺炎(OP)樣、NSIP樣改變等 部分病例的診斷需要結(jié)合臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，送檢時需要提供臨床、影像學(xué)資料,,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維

21、化 IPF 2011指南中IPF的定義為原因不明、出現(xiàn)在成人、局限于肺、進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，其組織病理學(xué)和放射學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia。UIP)。保留了組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP型的內(nèi)容，但首次將放射學(xué)表現(xiàn)為UIP型寫入IPF的定義，強(qiáng)調(diào)識別高分辨率CT(highresolutioncomputed tomography，HRCT)的UIP型表現(xiàn)的重要性。美國胸科學(xué)

22、會／歐洲呼吸學(xué)會(ATS／ERS）2011年3月頒布：回顧2010年5月前有關(guān)IPF的文獻(xiàn)，共同制定了第一部以循證為基礎(chǔ)的IPF診斷和治療指南(簡稱2011指南)，,,IPF是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)中最常見的類型，占47％ ～71％。 IPF是一類具有UIP病理學(xué)特征的IIP。IPF的診斷主要依賴于臨床 -放射-病理學(xué)綜合判斷。確診IPF最好的措施是臨床醫(yī)

23、生、放射科醫(yī)生和病理科醫(yī)生共同協(xié)作。,,UIP病理特點(diǎn)：纖維母細(xì)胞灶、伴膠原沉積的瘢痕化、不同時相病變的共存（病變的進(jìn)程不一致）和蜂窩肺主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)炎癥---肺泡間隔淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤， 可伴有肺泡上皮、細(xì)支氣管上皮增生，腔內(nèi)可見巨噬細(xì)胞肺間質(zhì)纖維化---纖維母細(xì)胞大量增生，膠原沉積，逐漸發(fā)展為不可逆的肺間質(zhì)纖維化。蜂窩肺---大小不等的囊性纖維氣腔，腔內(nèi)被覆細(xì)支氣管上皮,,,,,,,從活檢上來看，

24、支氣管活檢很有用，但是取得的樣本較小，因此它不是診斷IPF的最好方法。 除了一些不典型的病例，當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則是不采取外科肺活檢。,,然而，缺乏特征表現(xiàn)或典型征象的患者，尤其在診斷困難時，外科肺活檢仍需考慮。對可疑IPF患者的外科肺活檢應(yīng)多葉、段的取材，提高組織病理診斷的準(zhǔn)確性。,,非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）病理特點(diǎn) 增厚的肺泡壁內(nèi)不同程度炎癥細(xì)胞浸潤和纖維化，病變進(jìn)程一致分型 富于細(xì)胞型 50%，間質(zhì)炎癥為

25、主，纖維化不明 顯，肺泡結(jié)構(gòu)破壞不明顯混合型 40%，間質(zhì)明顯炎癥，明顯膠原纖維沉積, 與UIP區(qū)別在于 病變相對一致，無蜂窩 肺，纖維母細(xì)胞灶少纖維化型 10%，間質(zhì)膠原沉積為主，炎癥輕/無,病 變相對一致,,,,,,,,,,,,,,,,隱原性機(jī)化性肺炎（COP）特點(diǎn)---病變一致小氣道（呼吸性細(xì)

26、支氣管以下）和肺泡腔內(nèi)機(jī)化性肺炎，蝴蝶樣結(jié)構(gòu)（病變通過肺泡空相連）--- 蜂窩肺少見---肺結(jié)構(gòu)完整,,,,,,,,急性間質(zhì)性肺炎（AIP）特點(diǎn) 急性期 肺泡腔內(nèi)炎癥細(xì)胞滲出，肺透明膜形成， Ⅱ型上皮增生機(jī)化期 肺泡腔內(nèi)、肺泡間隔纖維母細(xì)胞、肌纖維 母細(xì)胞增生為主，間隔增厚，膠原較少,,,,,,,,脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）/呼吸性細(xì)支氣管炎并間質(zhì)性肺疾病（RB ILD）

27、特點(diǎn) --- 肺泡腔內(nèi)大量巨噬細(xì)胞（以細(xì)支氣管周圍為 著），炎癥和纖維化輕， 肺泡結(jié)構(gòu)完整，無 蜂窩肺和纖維母細(xì)胞灶---若肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚現(xiàn)象僅見于細(xì)支氣 管旁，遠(yuǎn)端肺泡未累及，稱為RB ILD,,,,,,,,淋巴樣間質(zhì)性肺炎（LIP）特點(diǎn) 間質(zhì)中彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，并可見淋巴濾泡，但肺泡內(nèi)機(jī)化和巨噬細(xì)胞聚集少見,,,,,,,,,,,,謝 謝,知識回顧Kn