癲癇的治療問(wèn)題

1、1,2024/3/24,,癲癇的治療,---如何幫助病人做到Better Free,2024/3/24,2,Treatment is almost always justified when a diagnosis of epilepsy has been made.,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,一旦做出癲癇的診斷，幾乎均應(yīng)治療,2024/3/24,3,對(duì)首次發(fā)

2、作的治療尚有不同的意見(jiàn)首次發(fā)作后兩年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為25%具有多種危險(xiǎn)因素者兩年內(nèi)復(fù)發(fā)率≤40%,Berg 2008,首發(fā)癲癇的治療,2024/3/24,4,癲癇治療應(yīng)從確診開(kāi)始,抗癲癇治療可使復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降30－60％ 1藥物治療是癲癇的主要治療方式，抗癲癇藥物能控制80％患者的發(fā)作2,1、French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76. 2、2007年中國(guó)癲癇診療指南,202

3、4/3/24,5,5,2024/3/24,6,AEDs 治療目的,完全控制發(fā)作無(wú)藥物不良反應(yīng)提高生活質(zhì)量,Dam 1998,2024/3/24,7,選擇抗癲癇藥物應(yīng)考慮的因素,療效不良反應(yīng)特異性／過(guò)敏急性與劑量相關(guān)慢性　組織器官，代謝，認(rèn)知致畸性藥代動(dòng)力學(xué)特性藥物相互作用易于應(yīng)用患者的情況地區(qū)生活習(xí)慣價(jià)格,2024/3/24,8,AEDs治療中應(yīng)考慮的特殊問(wèn)題,55%仍有癲癇發(fā)作的患者合并抑郁癥（Indac

4、o等 1992）癲癇病人自殺率為普通人群的3倍，多發(fā)生于診斷為癲癇后的6個(gè)月內(nèi)(Christensen 等2007)駕車(chē)：發(fā)作未完全控制禁止駕車(chē)（中國(guó)交通法第12條）無(wú)發(fā)作3個(gè)月或1年可考慮恢復(fù)駕車(chē)（美國(guó)）(Epilepsy Foundation, Driver information by state.2008)盡量避免高空作業(yè)；操作高危電力設(shè)備，操作機(jī)床，水上作業(yè)，在江、河、湖泊中游泳等。AEDs治療的同時(shí)做心理、社會(huì)交

5、往及就業(yè)輔導(dǎo),2024/3/24,9,合理治療,Calendar year,,,,,,,,,,,1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,,,,,,0,5,10,15,20,溴化物鎮(zhèn)靜劑,苯巴比妥,苯妥英鈉,撲米酮,乙琥胺,丙戊酸鈉,苯二氮卓類,卡馬西平,,,,,,,,,抗癲癇藥,,氨乙烯酸,唑尼沙胺,拉莫三嗪,非爾氨酯,加巴噴丁,托吡酯,磷苯妥英鈉,奧卡西平,噻加賓,左乙拉西坦,,,,,

6、,,,,,,普瑞巴林,,,,,,司替戊醇,盧非酰胺,,,拉科酰胺,,,,,艾司利卡西平,9,2024/3/24,10,10,2024/3/24,11,11,2024/3/24,12,12,2024/3/24,13,阻滯低或高電壓門(mén)控鈣通道以抑制去極化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放,新型藥物加巴噴丁 (?2?), 普瑞巴林(?2?),傳統(tǒng)藥物乙琥胺 (T-型),電壓門(mén)控性鈣通道阻滯

7、劑,13,2024/3/24,14,作用于突觸囊泡的藥物,左乙拉西坦與SV2A蛋白結(jié)合，干預(yù)突觸囊泡循環(huán)，因此影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放。,,Lynch BA et al. PNAS 2004; 101: 9861-6,14,2024/3/24,15,15,2024/3/24,16,GABA能介質(zhì),通過(guò)改變構(gòu)型來(lái)活化 GABAA 受體，以加強(qiáng)對(duì)突觸釋放GABA 或

8、 改變突觸對(duì)GABA的合成，釋放，重?cái)z取，或代謝。,16,2024/3/24

9、,17,谷氨酸阻斷劑,結(jié)合并阻斷特異性谷氨酸受體亞型，導(dǎo)致快速興奮性神經(jīng)傳遞的減少,非氨酯 (NMDA)托吡酯 (紅藻氨酸)唑尼沙胺(谷氨酸),17,2024/3/24,18,,托吡酯,Na+ 通道阻滯,GABA增多,Ca2+ 通道阻滯,谷氨酸受體阻斷,GABA 受體增強(qiáng),碳酸苷酶的抑制,,,,,,,18,2024/3/24,19,唑尼沙胺,Na+通道阻滯降低T型Ca 2 + 電流 加強(qiáng)GABA釋放調(diào)節(jié)谷氨酸介導(dǎo)的突觸傳遞,

10、Biton V. Clin Neuropharmacol 2007; 30: 230-40,19,2024/3/24,20,合理治療 抗癲癇藥物,療效 惡化,20,2024/3/24,21,合理治療,PB PHT CBZ VPA ESM

11、 OXC ESL部分性/全面性強(qiáng)直-陣攣 失神 肌陣攣 ? 失張力/陣攣,21,2024/3/24,22,廣譜抗癲癇藥是各種類型成年患者的合理首選用藥,French JA, Pedley T

12、A. N Engl J Med 2008;359:166-76.,2024/3/24,23,23,2024/3/24,24,合理治療 尋求無(wú)發(fā)作,適當(dāng)?shù)牟∪?們),適當(dāng)?shù)乃幬?們),24,2024/3/24,25,單藥治療-治療的首選！,25,2024/3/24,26,AEDs治療的療效,首選單藥治療：

13、 65%可以控制發(fā)作單藥治療無(wú)效, 兩種AEDs合用 10%可以控制發(fā)作兩種AEDs合用無(wú)效,多藥合用 5%可以控制發(fā)作,首次正確選用AEDs，正規(guī)治療(劑量/服用方法)對(duì)改善預(yù)后有很大價(jià)值！,2024/3/24,27,癲癇初始治療藥物的選擇非常重要,Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med 2000;342:314-319.,2024/3/24,28,28,2024/3/24,29,29,2

14、024/3/24,30,30,合理的多藥治療是否存在？,2024/3/24,31,31,2024/3/24,32,32,,報(bào)道的“有效的”聯(lián)合用藥,藥物 發(fā)作類型 參考文獻(xiàn)VPA+ESM 失神 Rowan et al, 1983VPA+CBZ 部分 Brodie and Mumford, 1999VPA+LTG

15、 多種 Brodie et al, 1997; Pisani et al, 1999CBZ+ VGB 部分 Brodie and Mumford, 1999 LTG+VGB 部分 Stolarek et al, 1994VGB+TGB 部分 Leach and Brodie, 1994TPM+LTG

16、 部分 Stephen et al, 1998,,2024/3/24,33,33,2024/3/24,34,,特殊人群——青少年,全面性發(fā)作 (綜合征分類) 體重增加

17、 (避免丙戊酸鈉, 加巴噴丁, 普瑞巴林)進(jìn)食障礙 (避免托吡酯，唑尼沙胺)口服避孕藥 (避免酶誘導(dǎo)劑，謹(jǐn)記拉莫三嗪),合理治療,34,2024/3/24,35,合理治療,1996

18、,2006,35,2024/3/24,36,36,2024/3/24,37,合理治療,暴露于丙戊酸鈉引起的脊柱裂,37,2024/3/24,38,合理治療 對(duì)認(rèn)知，情感和行為的不良反應(yīng),,,38,2024/3/24,39,39,2024/3/24,40,合理治療

19、 如果有相關(guān)病史，過(guò)敏性皮疹的危險(xiǎn)為正常的5倍*,注意卡馬西平 艾司利卡西平 拉莫三嗪 奧卡西平 苯巴比妥 苯妥英鈉 唑尼沙

20、胺,* Arif H et al. Neurology 2007; 68: 1701-9,40,2024/3/24,41,,,2024/3/24,42,,,2024/3/24,43,卡馬西平致Stevens Johnson綜合征及中毒性表皮壞死溶解癥與HLA-B*1502有關(guān),* 均有亞裔祖先,Franciotta D et al, Curr Opin Neurol 2009; 22: 144-9,2024/3/24,44,,HLA-

21、B*1502的人種分布,11.0 – 12.9%9.1 – 11.0%7.2 – 9.1%4.8 – 7.2%1.6 – 4.8%<1.6%,,Hong Kong,http://www.pypop.org/popdata/,2024/3/24,45,苯妥英病例報(bào)告 (香港)病例對(duì)照研究(泰國(guó))苯妥英鈉 (4/4), 耐受 (8/45). P=0.005拉莫三嗪病例報(bào)告 (香港)奧卡西平 病例報(bào)告 (臺(tái)灣),

22、HLA-B*1502 是否也能預(yù)測(cè)其他抗癲癇藥導(dǎo)致Stevens Johnson綜合征?,Franciotta D et al, Curr Opin Neurol 2009; 22: 144-9,2024/3/24,46,46,2024/3/24,47,合理治療,我們?nèi)绾畏乐闺y治性癲癇病人接受過(guò)多種類藥物治療？,47,2024/3/24,48,無(wú)特殊臨床情況時(shí), AEDs單藥治療(二),2024/3/24,49,無(wú)特殊臨床情況時(shí), AE

23、Ds單藥治療(三),French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,2024/3/24,50,抗癲癇藥物間的藥物相互作用－藥代動(dòng)力學(xué),引自Gbermann 有修訂,2024/3/24,51,藥效學(xué)相互作用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）,引自Gberman，有修訂,2024/3/24,52,常用藥物與常用抗癲癇藥物的藥物相互作用,引自Gberman，有修訂,2024/3/24,53,AEDs對(duì)其他藥物

24、的影響,與抗癲癇藥物合用時(shí)，清除率上升或下降的常用藥,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,2024/3/24,54,影響特殊病人抗癲癇藥選擇的因素（一）,2024/3/24,55,影響特殊病人抗癲癇藥選擇的因素（二）,2024/3/24,56,影響特殊病人抗癲癇藥選擇的因素（三）,一）,一）,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008

25、;359:166-76.,2024/3/24,57,女性患者的抗癲癇藥物選擇,生殖內(nèi)分泌障礙：雖然與癲癇本身有關(guān)，但藥物起著主要作用丙戊酸鹽治療或與其它藥物合用時(shí)，與多囊卵巢、無(wú)排卵周期和雄激素過(guò)多癥之間，存在這重要相關(guān)性與口服避孕藥的相互作用：肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、托吡酯、奧卡西平均可增加口服避孕藥的清除率口服避孕藥會(huì)增加拉莫三嗪的清除率出生缺陷：在所有藥物中，丙戊酸鹽與出生缺陷危險(xiǎn)增加的

26、相關(guān)證據(jù)最令人信服宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽與智商評(píng)分較低及發(fā)育遲緩相關(guān),French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,2024/3/24,58,AEDs與胎兒畸形,一般人群胎兒畸形的發(fā)生率為2%-3%，癲癇母親未用AEDs 1.8%-5.9%。孕期尤其是前三個(gè)月用AEDs增加2-3倍(4%-10%)所有AEDs均有胎兒畸形的報(bào)告。其中僅丙戊酸證實(shí)與劑量相關(guān)（≤700mg/日或≤1

27、000mg/日胎兒畸形率無(wú)明顯增加）。英國(guó)女性癲癇病人1/3為育齡婦女，1/200生育門(mén)診的病人正在用AEDs。法國(guó)平均每年均有10萬(wàn)育齡婦女患癲癇，每年5000孕婦（全體孕婦的0.6%）正在用AEDs美國(guó)每年有24000兒童生自癲癇母親,王薇薇 2008,2024/3/24,59,AEDs與精神發(fā)育遲滯,母親服用AEDs可以使兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯。一般人群兒童VIQ紙?jiān)u分為7%，嚴(yán)重紙?jiān)u分為2%，VPA為20%及22%，

28、CBZ為10%及6%。需特殊教育的兒童VPA為47.6%，其他AEDs為14.6%。,王薇薇 2008,2024/3/24,60,妊娠期婦女用AEDs的注意的事項(xiàng),單藥、低劑量避免應(yīng)用VPA、PB、CBZ加用葉酸0.6mg/d，(可使神經(jīng)管畸形減少60%-80%)定期持續(xù)測(cè)AEDs游離濃度，妊娠第12及16周作超聲波檢查，測(cè)母血α胎球蛋白,王薇薇 2008Amano　1966,2024/3/24,61,FDA根據(jù)藥物

29、胎毒性將藥物分為五類,A.對(duì)孕婦對(duì)照研究顯示該藥對(duì)胎兒無(wú)害B.設(shè)對(duì)照組的動(dòng)物研究未顯示該藥物有胚胎毒性，但尚無(wú)完整的人類研究資料；或在動(dòng)物對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)該藥物有胚胎毒性，但在設(shè)對(duì)照組的人體研究中未顯示該藥有胚胎毒性C.設(shè)對(duì)照組的動(dòng)物研究顯示該藥對(duì)胚胎有不良影響，但未進(jìn)行人體研究；或尚無(wú)設(shè)對(duì)照的人體或動(dòng)物研究D.設(shè)對(duì)照的人體研究顯示該藥對(duì)胎兒有不良影響，但是用藥的利大于弊X.孕婦禁用,AEDs無(wú)A、B、X類　C類　乙琥胺、

30、托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴噴丁　D類　苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、卡馬西平、樸米酮、地西泮、咪達(dá)唑侖,2024/3/24,62,其它特殊情況下的抗癲癇藥物選擇,French 2008, Hergberg 1978, Nasreddine 2008,2024/3/24,63,體重問(wèn)題,體重中度增加（2.3~4.5kg)：CBZ、GBP體重明顯增加（4.5~23.0kg)：VPA、普瑞巴林 應(yīng)避免用于肥胖及糖尿

31、病病人體重下降：FBM、TPM、唑尼沙胺,2024/3/24,64,2024/3/24,65,AEDs治療指南,指南是過(guò)去文獻(xiàn)及經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，用以幫助醫(yī)生以及患者對(duì)于臨床情況作出適當(dāng)?shù)尼t(yī)療決定。,2024/3/24,66,AEDs治療指南存在的問(wèn)題,各指南評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一致缺乏證據(jù)不等于無(wú)證據(jù)時(shí)間的局限性，過(guò)時(shí)、滯后受到藥廠的影響，有一定的利益因素由少部分專家制定個(gè)體差異臨床醫(yī)生執(zhí)行困難,Shorvon 2006,2024/