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1、硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者中的優(yōu)勢(shì),,骨髓瘤腎損害概 述,多發(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)—CRAB,,MM腎病發(fā)病率20-40%MM腎病是重要的預(yù)后指標(biāo):腎功能與生存期和早期死亡明顯相關(guān)MM腎病決定藥物的選擇和劑量:腎臟是許多藥物代謝的途徑,骨髓瘤腎損害的重要性,1. Alexanian et al. Arch Intern Med 1990;150:1693–16952. Blade et al. Arch Inte
2、rn Med 1998;158:1889–18933. Kyle et al. Mayo Clin Proc 2003;78:21–33,骨髓瘤腎損害的發(fā)病機(jī)制,B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞異常增殖,過量循環(huán)輕鏈蛋白,經(jīng)腎小球?yàn)V過,近端腎小管再吸收,輕鏈κ呈結(jié)晶狀沉積,干擾小管細(xì)胞功能(Na-K-ATP酶),近端小管功能障礙(范可尼綜合征),蛋白管型阻塞遠(yuǎn)端小管,遠(yuǎn)端腎小管損害,輕鏈蛋白尿,間質(zhì)炎癥/纖維化,其他炎癥反應(yīng),本周氏蛋白:沉積誘
3、導(dǎo)炎性細(xì)胞因子分泌活化 c-Src 和 NF-kB s有利于 MM 細(xì)胞生長(zhǎng) 高尿酸血癥高鈣血癥骨髓瘤細(xì)胞的浸潤(rùn),MM合并腎功能不全的發(fā)病機(jī)制,骨髓瘤腎損害部位及病理,免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎(包括輕鏈和冷球蛋白),腎小球,近曲小管,遠(yuǎn)曲小管,集合管,骨髓瘤腎病,近曲小管細(xì)胞受損及萎縮,輕鏈沉積 病,間質(zhì)性腎炎和纖維化,遠(yuǎn)曲小管管型,淀粉樣變性,輕鏈沉積于腎小管基底膜,尤其是遠(yuǎn)曲小管,腎小球侵潤(rùn),腎小球硬化,沉積病,腎臟病理,
4、光鏡(LM)1. 腎小管中大量骨髓瘤管型伴周圍多核巨細(xì)胞反應(yīng),管型色澤鮮亮,折光分層中有裂隙 多見于遠(yuǎn)曲小管和集合管2. 急性腎小管壞死: 腎小管上皮細(xì)胞變性壞死,間質(zhì)水腫,少管型 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn),漿細(xì)胞浸潤(rùn)少見,腎小管間質(zhì)性病變(兩種主要類型),腎臟病理,1. MM合并輕鏈型淀粉樣變(AL): 輕鏈型、IgD型MM常見,輕鏈λ型為主 光鏡:淀粉樣物質(zhì)剛果紅染色(+),高
5、錳酸鉀預(yù)處理試驗(yàn):陽性 偏光顯微鏡:蘋果綠色雙折光現(xiàn)象 電鏡:細(xì)纖維狀結(jié)構(gòu)(直徑8-10nm),紊亂無分支,腎小球病變,2. MM合并輕鏈沉淀病(LCDD):光鏡:系膜增厚,基質(zhì)增寬;系膜結(jié)節(jié)性硬化,腎小管基底膜增厚,部分外斜面類似線帶,呈雙層多染性IF:特異性游離輕鏈κ(3/4)或λ(1/4)沿腎小管基底膜沉積電鏡:密集細(xì)顆粒狀電子沉積物沿腎小管和間質(zhì)沉積,輕鏈型淀粉樣變,輕鏈沉積病LCDD,多綜合因素所致腎小管-間質(zhì)
6、:管型腎病(骨髓瘤腎)-急性-預(yù)后好腎小球:淀粉樣變性-蛋白尿-慢性病程-預(yù)后差,MM腎損害的病理,IgG-50%IgA-60%IgD-90%輕鏈型:發(fā)生率最高, λ輕鏈更常見λ輕鏈:淀粉樣變更為常見κ輕鏈:見于腎小管性腎損害 非分泌型:較少見,但高鈣血癥也可引起腎功損害,免疫球蛋白類型對(duì)腎功能影響,骨髓瘤腎損害的臨床表現(xiàn),MM腎病與患者生存密切相關(guān),Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Eur
7、J Haematol. 2000 Sep;65(3):175-81.,時(shí)間(月),總生存率,腎功能正常腎功能中度損傷腎功能重度損傷,775名MM患者,其中500名患者腎功能正常(血肌酐<130μmol/L) ,110名患者腎功能中度受損(血肌酐130-200μmol/L ),115名患者腎功能嚴(yán)重受損(血肌酐>200μmol/L),分析顯示,腎功能損傷程度與患者生存密切相關(guān)。,改善MM腎功能延長(zhǎng)患者生存期,Knudsen LM, H
8、jorth M, Hippe E. Eur J Haematol. 2000 Sep;65(3):175-81.,時(shí)間(月),總生存率,腎功能正常(n=392)腎功能逆轉(zhuǎn)(n=103)腎功能未逆轉(zhuǎn)n=31),775名MM患者,其中500名患者腎功能正常(血肌酐<130μmol/L) ,110名患者腎功能中度受損(血肌酐130-200μmol/L ),115名患者腎功能嚴(yán)重受損(血肌酐>200μmol/L),分析顯示,逆轉(zhuǎn)腎功能可提高
9、患者總生存率。,硼替佐米對(duì)MM腎損害的臨床研究數(shù)據(jù),硼替佐米聯(lián)合治療有效逆轉(zhuǎn)腎功能損傷,CR腎臟:腎臟完全緩解;ORR腎臟:腎臟總緩解率;FL:一線;RR:復(fù)發(fā)性/難治性;NR:沒有報(bào)告;V/P:硼替佐米;D:地塞米松;T:沙利度胺;LPD:聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素;M:馬法蘭;A:阿霉素;R:來那度胺;C:環(huán)磷酰胺,682名年齡≥65 歲或同時(shí)存在導(dǎo)致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機(jī)、國(guó)際多中心、III期研究,,,VMP(n=3
10、44)療程1–4硼替佐米1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2: 第1–4天療程5–9硼替佐米1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2: 第1–4天,MP(n=338)療程1–9 馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2: 第1–4天,兩組皆為9x6周療程(共54周),San Miguel
11、JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17.,VISTA :初治非移植( VMP vs MP )研究設(shè)計(jì),腎損害分級(jí):normal : GFR>50ml/min moderate :GFR31-50ml/min severe:GFR≤30ml/min 腎功能改善:GFR較基線水平升高≥20ml/min CR:基線GF
12、R從<50ml/min提高至≥60ml/min PR:基線GFR從<15ml/min提高至≥30ml/min-<60ml/min MR:基線GFR從<15ml/min提高至≥15ml/min-<30ml/min或者基線 GFR從15ml/min-<30ml/min 提高至≥30ml/min-<60ml/min,Ludwig H,et al.Haematologica 92:14
13、11-1414,2007,骨髓瘤腎損害:一些概念,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,VISTA亞組分析:VMP VS MP—基于不同腎功能的TTP和OS,TTP,OS,VMP組:無論腎功能如何TTP、OS均優(yōu)于MP組,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,VI
14、STA:VMP vs MP對(duì)不同腎損害程度患者的療效,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,,硼替佐米的療效不受腎功能狀態(tài)的影響,VISTA亞組分析:VMP VS MP—腎功能逆轉(zhuǎn)情況分析,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,,VISTA亞組分析:結(jié)論,含硼替佐
15、米組(VMP)患者總緩解率及TTP、OS均優(yōu)于MP組,治療的有效性不因患者腎功能狀態(tài)不同而產(chǎn)生差異硼替佐米組44%腎損害患者完全逆轉(zhuǎn),85%患者腎功能得到改善,在腎功能損害患者中有明顯有明顯優(yōu)勢(shì),Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,多中心回顧性分析:初治MM患者傳統(tǒng)方案 vs IMiD vs 硼替佐米-腎臟緩解情況分析,Maria Rouss
16、ou,et al.Leukemia Research.2010:34;1395-1397,V:長(zhǎng)春新堿;A:阿霉素;D:地塞米松;R:來那度胺;T:沙利度胺;B:硼替佐米,Maria Roussou,et al.Leukemia Research.2010:34;1395-1397,硼替佐米組腎臟逆轉(zhuǎn)較其他組迅速,多中心回顧性分析:初治MM患者傳統(tǒng)方案 vs IMiD vs 硼替佐米-腎臟緩解情況分析,結(jié)論: 三種方
17、案均可部分逆轉(zhuǎn)MM腎損害:硼替佐米組有效性高于IMiD及VAD組;且起效時(shí)間更短(0.69月),Maria Roussou,et al.Leukemia Research.2010:34;1395-1397,多中心回顧性分析:初治MM患者傳統(tǒng)方案 vs IMiD vs 硼替佐米-腎臟緩解情況分析,硼替佐米在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性,回顧性分析:腎功能不全患者應(yīng)用硼替佐米的安全性分析——來自VISTA實(shí)驗(yàn),Meletios A e
18、t al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,VMP組3級(jí)以上的AE在不同腎功能狀態(tài)患者中無明顯差異;周圍神經(jīng)病變發(fā)生率在不同腎功能狀態(tài)患者中無明顯差異;由于硼替佐米的AE 而停藥或減量患者在不同腎功能狀態(tài)患者中無差異。,回顧性分析:腎功能不全患者應(yīng)用硼替佐米的安全性分析——來自SUMMIT和CREST實(shí)驗(yàn),,,,所有患者n=(256),Scr>80(n=105),不
19、良反應(yīng) %,AEs, ≥3級(jí), %,41,血小板減少,30,周圍神經(jīng)病,11,因AEs導(dǎo)致的停藥, %,28,Scr51-80(n=99),Scr≤50(n=52),51,27,9,22,60,33,13,38,Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195–2000,中性粒細(xì)胞減少,貧血,乏力,腹瀉,12,15,17,10,10,6,12,10,10,7,6,10,呼吸困難,1,12,4,肢體疼痛,9,
20、8,4,P值,>0.05,>0.05,>0.05,>0.05,>0.05,>0.05,>0.05,>0.05,=0.01,>0.05,新藥的藥代學(xué)特點(diǎn)及應(yīng)用,新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——硼替佐米,代謝途徑:硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝,少量經(jīng)2D6和2C9代謝。(不通過腎臟代謝)腎功能:不需要根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量,腎功能損
21、害不會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué),因此,腎功能不全的患者(包括透析患者)無需調(diào)整本品劑量由于透析會(huì)降低本品的濃度,應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品,2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)萬珂®用于腎功能不全(包括透析)的MM患者,萬珂®中國(guó)說明書也在SFDA的備案調(diào)整如下:,新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——硼替佐米,如有變化根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果在每個(gè)治療周期調(diào)整,來那度胺主要經(jīng)過腎小球過濾并通過腎小管分泌代謝用藥時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)腎功能調(diào)整劑
22、量,新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——來那度胺-,新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——沙利度胺,代謝途徑:沙利度主要通過細(xì)胞色素P450酶系經(jīng)肝臟代謝,少量以原型經(jīng)腎臟及糞便代謝。腎功能:嚴(yán)重腎功能狀態(tài)需調(diào)整劑量,Chen TL, Vogelsang GB, Petty BG, et alDrug Metab Dispos, 1989,17:402-405.,2012IMWG推薦:腎衰患者推薦評(píng)估腎功能,2012IMWG
23、推薦:合并腎損害患者的治療,硼替佐米在治療骨髓瘤導(dǎo)致的腎損傷患者中的優(yōu)點(diǎn),起效快速,腎臟緩解率高1迅速逆轉(zhuǎn)患者腎功能,改善預(yù)后2,3患者耐受好; 在腎損害和無腎損害患者中毒性相似4,5劑量不需要根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整,1. Richardson et al. Blood 2005;106:(Abstract 2547)2. Ludwig et al. Haematologica 2007;92:1411–14143. Mulker
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