多發(fā)性骨髓瘤腎損害

1、多發(fā)性骨髓瘤腎損害,,概述,Definition是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病。主要浸潤(rùn)骨髓和軟組織，它能產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常。骨髓瘤腎?。╩yeloma kidney disease）是MM最常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥。,游離輕鏈及輕鏈碎片,正常的多克隆免疫球蛋白,概述,Disease incidence我國(guó)年發(fā)病率約4/10萬(wàn)；約占所有腫瘤的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右；發(fā)

2、病高峰50-65歲，40歲以下者較少見(jiàn)；男：女之比2.4：1。,概述,多發(fā)性骨髓瘤病腎病系指骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及其產(chǎn)生的大量異常免疫球蛋白從尿液排出而引起的腎臟病變。多發(fā)性骨髓瘤病腎病以腎小管管型形成導(dǎo)致腎功能衰竭最常見(jiàn)，因此又稱(chēng)骨髓瘤管型腎病(myeloma cast nephropathy,MCN)；（ light chain nephropathy；或又稱(chēng)赫珀特病腎病；赫珀特氏病腎?。惠p鏈腎?。?。臨床表現(xiàn)以溢出性蛋白尿?yàn)橹鳎沙霈F(xiàn)慢

3、性或急性腎功能不全、腎病綜合征和Fanconi綜合征等。,輕鏈蛋白,免疫球蛋白分子兩條輕鏈總是相同的，但在同一個(gè)體內(nèi)可存在分別帶有κ鏈或λ鏈的抗體分子。正常人血清免疫球蛋白κ鏈：λ鏈約為2：1。κ鏈有4個(gè)亞型，常以單體形式出現(xiàn)，也有部分為非共價(jià)結(jié)合形成的二聚體；λ鏈有6個(gè)亞型，以二聚體形式為主。,生理狀態(tài)：每一條免疫球蛋白分子是由2條重鏈和2條輕鏈組成，合成1條重鏈約需18min，而合成1條輕鏈只需10min，組成1條完整的免

4、疫球蛋白分子后，有1條以上輕鏈?zhǔn)Ｓ?。多余、過(guò)剩的輕鏈由細(xì)胞膜分泌到細(xì)胞外，再轉(zhuǎn)入腎臟，約10%在腎小管內(nèi)分解代謝，80%被腎小管回吸收，由體內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬降解，剩余10%從尿中排出。因此，正常人尿中始終有微量輕鏈排出，每日約5~10Lg/ml，最多20Lg/ml，每天排出約25mg。因?yàn)檎Ｈ四蛞狠p鏈為多克隆的，κ和λ的比值和血中一樣，基本也是2:1。病理狀態(tài)：合成1條重鏈需2.5min，1條輕鏈只需1min，合成1條免疫球蛋白分子就

5、剩余3條輕鏈，針對(duì)一個(gè)正常的免疫球蛋白分子它的輕鏈成分單一，所以單克隆增生的免疫球蛋白的輕鏈成分也是單一的，尿中排出成分也單一，不同的病人尿中κλ比值也是不確定的。,輕鏈蛋白,1.MM中異常免疫球蛋白或其片段的重鏈（heavy chain HC）和輕鏈（light chain LC）的產(chǎn)生比例發(fā)生了改 變，產(chǎn)生的過(guò)多游離LC即本周蛋白（Bence Jones protein BJP）引起腎損害。,輕鏈蛋白,2.不同免疫球蛋白類(lèi)型

6、、輕鏈類(lèi)型致不同腎損害；3.導(dǎo)致不同腎臟損傷的輕鏈蛋白特異位點(diǎn)在LC可變區(qū)4.MM腫瘤性克隆所產(chǎn)生的LC空間構(gòu)型決定了所致腎臟損傷的病變類(lèi)型。,蛋白質(zhì)在細(xì)胞發(fā)揮功能前，必須獲得適當(dāng)?shù)陌被嵴郫B形成特定的空間構(gòu)型.,IgA型較IgG型易發(fā)生腎功能損害，可能是IgA型以λ鏈相對(duì)較多，而IgG型以κ鏈居多，λ鏈對(duì)腎臟損害程度大。,病因和發(fā)病機(jī)制——骨髓瘤腎損害,1.輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害2.輕鏈蛋白在腎組織沉積3.腎淀粉樣變4.高

7、鈣腎病5.尿酸腎病6.高黏滯血癥,1.輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害,⑴ LC對(duì)近曲小管上皮細(xì)胞的直接損害作用① 向鼠體內(nèi)注射人BJP，κLC進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)且激活溶酶體， 細(xì)胞出現(xiàn)脫屑和裂解，胞漿明顯出現(xiàn)空泡，微絨毛緣呈 局灶性丟失。 ② 豬近曲小管細(xì)胞和MM人BJP培養(yǎng)，BJP有細(xì)胞毒性作用 及RNA酶活性，可侵入細(xì)胞及細(xì)胞核而不被降解，進(jìn)入 胞核的BJP誘導(dǎo)DNA裂解和細(xì)胞死亡。,1.輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害,⑵ 管

8、型腎?。╟ast nephropathy CN）MM患者腎小球?yàn)V過(guò)的LC超過(guò)近端小管最大重吸收能力，到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管，在酸性小管液中與Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分還有纖維蛋白原、白蛋白，圍繞以炎性細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，形成管型，阻塞遠(yuǎn)端小管。,1.輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害,⑶ 近端腎小管功能障礙輕鏈蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，近端腎小管再吸收，輕鏈呈結(jié)晶狀沉積，干擾腎小管細(xì)胞功能（Na+-K+ATP酶）→近端腎小管功能障礙

9、（范尼可綜合征）范尼可綜合征（Fanconi syndrome）近端腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷，可導(dǎo)致由該段腎單位處理的多種溶質(zhì)重吸收障礙和排出過(guò)多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、碳酸氫鹽和尿酸丟失過(guò)多比較突出。,2.輕鏈蛋白在腎組織沉積,輕鏈沉淀?。↙CDD）LC結(jié)構(gòu)異常，且以κ型為主（80%κ型，20%λ型）LC的單、雙聚體間疏水作用，加劇不穩(wěn)定性而促進(jìn)LC沉積；輕鏈蛋白沉積于TBM、GBM和系膜區(qū)。,2.輕鏈蛋白在腎組

10、織沉積,輕鏈沉積病中，TGF-β被激活，腎小球系膜細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)型細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)膨脹而過(guò)量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)腎小球系膜基質(zhì)降解被抑制，系膜基質(zhì)增多并出現(xiàn)系膜結(jié)節(jié)狀硬化。,3.腎淀粉樣變,多與λ輕鏈蛋白有關(guān)，LC片段或碎片自身聚合，并與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖相互作用，構(gòu)成了多聚纖維絲樣結(jié)構(gòu)。,3.腎淀粉樣變,異常折疊的LC具有淀粉樣蛋白的特點(diǎn)，這種異常折疊的蛋白不能被降解而生成寡聚體和多聚體，

11、相應(yīng)輕鏈前體蛋白胞飲進(jìn)入腎小球系膜細(xì)胞，經(jīng)溶酶體系統(tǒng)分解并形成淀粉樣細(xì)纖維，進(jìn)而沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中，同時(shí)系膜細(xì)胞還可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，形成巨噬細(xì)胞，后者通過(guò)胞飲功能使輕鏈蛋白進(jìn)入細(xì)胞。,輕鏈蛋白受體+輕鏈蛋白,3.腎淀粉樣變,輕鏈蛋白被近端腎小管重吸收后，經(jīng)胞內(nèi)溶酶體酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)锳L蛋白。AL蛋白較輕鏈蛋白小，易沉積于腎小球毛細(xì)血管及系膜導(dǎo)致腎小球病變。,,電鏡下，淀粉樣變性蛋白是一種均一的非

12、晶體狀纖維樣物質(zhì)，X光檢查呈β層片結(jié)構(gòu)。淀粉樣變性蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其能夠?qū)沟鞍姿?，在組織的沉積持續(xù)存在。,4.高鈣血癥,機(jī)制：急性高鈣血癥可以導(dǎo)致GFR下降，這可能與高鈣導(dǎo)致腎小球入球小動(dòng)脈收縮后腎小球?yàn)V過(guò)壓下降以及多尿?qū)е卵萘繙p少有關(guān)； 慢性高鈣血癥可以引起嚴(yán)重的腎小管損傷，腎小管間質(zhì)鈣鹽沉積，病變以髓袢升支和髓質(zhì)集合管最明顯。,鈣敏感受體,5.高尿酸血癥,機(jī)制： 尿酸在遠(yuǎn)端腎單位的腎小管形成結(jié)晶析出沉積。① 急

13、性高尿酸血癥尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管；② 慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)。,6.高黏滯血癥,機(jī)制：腎小管濃縮功能減退、氮質(zhì)血癥，可有血尿，甚至腎靜脈血栓。,臨床表現(xiàn),腎外表現(xiàn)腎臟表現(xiàn),腎外表現(xiàn),浸潤(rùn)性表現(xiàn)：如貧血、血小板減少、骨痛、髓外浸潤(rùn)、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。異常Ｍ蛋白相關(guān)癥狀：如感染發(fā)熱、出血傾向、高黏滯綜合征、淀粉樣變等。,腎臟表現(xiàn),蛋白尿 60~90% 特點(diǎn)腎病綜合征 （輕鏈沉積病，淀粉樣變性）腎小管

14、功能異常（遠(yuǎn)端小管尿酸化功能或尿濃縮功能障礙，近端腎小管酸中毒或范可尼綜合征）急慢性腎衰竭尿路感染,應(yīng)注意排除 ＭＭ的情況,腎臟病若遇以下情況應(yīng)考慮 MM，進(jìn)一步行骨髓穿刺加活檢及血、尿免疫蛋白電泳查： ①年齡： 50歲以上發(fā)病的腎炎或不明原因蛋白尿或腎功能不全； ②貧血和腎功能損害程度不成正比； ③NS無(wú)血尿、高血壓，早期伴貧血和腎衰； ④早期腎功能不全伴高血鈣； ⑤血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染（如泌尿道、呼吸道等

15、）。,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn),治療,MM并發(fā)腎損害的治療可分為兩個(gè)方面，一是減少骨髓瘤細(xì)胞數(shù)量及其M蛋白的產(chǎn)量，可通過(guò)全身化療、放射治療、骨髓移植、血液凈化等方法；二是全身支持療法及其誘發(fā)因素的防治。,治療——腎臟損害治療,約超過(guò)半數(shù)的腎損害患者在適當(dāng)治療后腎功能可完全或部分恢復(fù)，早期合理治療十分重要。 腎功能不全是可逆的。,ＭＭ 腎病治療原則是：

16、 延長(zhǎng)生存時(shí)間，促進(jìn)ARF完全恢復(fù)，減少 CRF發(fā)生及進(jìn)入維持性透析比例及提高生活質(zhì)量。,腎臟損害的治療,①去除誘因： 糾正脫水，盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用造影劑、利尿劑、非甾體類(lèi)消炎藥和腎毒性藥物，積極控制感染； ②充分飲水： 分次攝入足夠液量，保證尿量＞2～3L/d，如遇脫水時(shí)更應(yīng)予多飲水，甚至靜脈補(bǔ)液，部分 ARF患者只需攝入足夠液體（＞3L/d）就可逆轉(zhuǎn)腎功能，老年人、心力衰竭者必要時(shí)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓； ③堿化尿

17、液： 口服和靜脈注射碳酸氫鹽，維持尿 pH＞7，合并高鈣血癥者注意尿pH檢測(cè)，保持尿 pH在 6.5～7.0，糾正高血鈣后仍應(yīng)以堿化尿液為主；,腎臟損害的治療,④防治高血鈣：部分患者可能發(fā)生高鈣危象，須及時(shí)補(bǔ)液，適當(dāng)使用腎上腺皮質(zhì)激素、降鈣素等，嚴(yán)重高血鈣可低鈣透析。⑤降低高尿酸血癥：特別在化療時(shí)應(yīng)密切觀察血尿酸變化，并增加水分?jǐn)z入、堿化尿。如血尿酸升高時(shí)，應(yīng)同時(shí)應(yīng)用別嘌呤醇，抑制尿酸生成；別嘌呤醇劑量一般為300mg/d，分次口服(

18、腎衰竭患者用量酌減，與化療同時(shí)合用時(shí)注意監(jiān)測(cè)血白細(xì)胞。)。,腎臟損害的治療,⑥高黏滯血癥處理：如病情允許可采用丹參、低分子右旋糖酐靜脈滴注。必要時(shí)，可用血漿置換療法，每次置換800~1200ml，每日或隔日1次。⑦ 泌尿系統(tǒng)及其他部分感染，應(yīng)避免使用腎毒性藥物(如慶大霉素、磺胺類(lèi))，而選用無(wú)腎毒性抗生素治療。,腎臟損害的治療,⑧透析療法長(zhǎng)期血液透析已成為MM合并終末期CRF的維持性治療手段，早期透析可減少尿毒癥并發(fā)癥和避免大劑量皮質(zhì)

19、激素引起的高代謝狀態(tài)。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者殘余腎功能， 部分患者有可能透析數(shù)月后腎功能改善而脫離透析。老年患者心血管并發(fā)癥較多，血液透析時(shí)應(yīng)避免過(guò)分超濾液體，加重高黏滯血癥；同時(shí)可適當(dāng)灌注碳酸氫鈉，促進(jìn)管型和 LC的排出。腹膜透析對(duì)清除游離LC 可能較血液透析為好，但腹膜透析易并發(fā)感染。,腎臟損害的治療,透析治療：適用于嚴(yán)重腎衰竭患者，并可治療高鈣血癥危象。血漿置換：理論上快速去除循環(huán)中的異常球蛋白及其輕鏈，減輕MM管型腎臟損害，改善