多發(fā)性骨髓瘤護(hù)士講課

1、多發(fā)性骨髓瘤周峰平,定義 多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。,Polyclonal antibodies and Monoclonal antibodies,Carr and Rodak: Clin Hematol Atlas,Plasma Cell Morph

2、ology,Immunophenotyping,Myeloma CellsExhibit light-chain restriction: kappa/lambdaTypically CD 138+ and CD 38+/CD45-Clonal plasma cells are usually CD19-/CD56+ compared to normal plasma cells which are usually CD19+/

3、CD56-CD20 expressed in only 15-20% of MM patients,San Miguel Baillieres Clinical Haematol 1995;4:735-59,Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004,Normal Serum Protein Electrophoresis,Kyle

4、RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004,Serum Protein Electrophoresis Showing Monoclonal Protein in Myeloma,Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004,Immunofixatio

5、n to Determine Type of Monoclonal Protein,IgG kappa M protein,臨床表現(xiàn),C = Calcium elevatedR = Renal failure A = Anemia B = Bone lesions,,,,,,,,CRAB,1.骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，骨質(zhì)疏松，溶骨性病變，病理性骨折，可合并截癱。,臨床表現(xiàn),2.高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便

6、秘等癥狀。3.腎功能損害：輕鏈管型腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因。4.貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細(xì)胞減少和/或血小板減少。,臨床表現(xiàn),5.免疫力下降：反復(fù)細(xì)菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。6.高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。7.其他：有淀粉樣變性病變者可

7、表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴(kuò)大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。,臨床表現(xiàn),Clinical Features at Presentation,Monoclonal (M) protein (93%)Lytic bone lesions (67%)Increased plasma cells in the bone marrow (96%) Anemia (normochromic normocyt

8、ic; 73%) Hypercalcemia >11 (13%) Renal failure, serum creatinine >2.0 (19%)Infection,Kyle RA. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33,MM診斷標(biāo)準(zhǔn),滿足以下之一即可診斷：2個主要標(biāo)準(zhǔn)1個主要標(biāo)準(zhǔn)＋1個次要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)中的第1、2條＋第3條或第4條,MM診斷標(biāo)準(zhǔn)——最低診斷標(biāo)準(zhǔn),最低診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時滿足以上

9、兩點。,骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI),有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②出現(xiàn)任何ROTI。無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②沒有任何ROTI的癥狀與體征。,分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為κ、λ型。,Types of Serum Monoclonal Proteinsin 1027

10、Patients With Multiple Myeloma,Type of Monoclonal Protein,IgG?IgG?IgA? IgA? IgM? IgM? IgD? IgD? Free ? Free ? Biclonal Negative only only,Percentage,Kyle RA et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21,分期Duri

11、e-Salmon分期以及國際分期體系(ISS)均可用。ISS分期體系分期 ISS分期標(biāo)準(zhǔn)I期 β2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/LII期 不符合I和III期的所有患者III期 β2-MG≥5.5mg/L,,,,ISS Predicts Both EFS and OS,Durie-Salmon分期體系,鑒別診斷與下列疾病鑒別：

12、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多（RP）原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病 意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS) 輕鏈淀粉樣變性 孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外） 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞白血病,1962,1983,1986,1996,1999,2000+,,,,,,,,Bisphosphonates,Barlogie B et al. N Engl J Med. 19

13、84;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P

14、et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822,Oral melphalan and prednisone,VAD,High-dose dexamethasone,High-dose therapy with autologous stem cell support,Proteasome inhibitorsOther immuno-

15、modulatory agents,Historical Perspective of Multiple Myeloma,High-dose melphalan,,1984,Thalidomide,ABMT,,治療原則,無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復(fù)查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。年齡≤65歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗

16、者，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗。,誘導(dǎo)治療 一般化療方案在3～4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進(jìn)行療效評價，療效達(dá)MR以上時（達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NR，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺期。,MM誘導(dǎo)治療年齡≤65歲、適合自體干細(xì)胞移植者VAD （長春新堿+阿霉素+地塞米松）± T（反應(yīng)停）、DT（地塞米松+反應(yīng)停）、BD（萬珂+地塞米松）BAD (萬珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂

17、質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BDT（萬珂＋地塞米松＋反應(yīng)停）CBD（環(huán)磷酰胺+萬珂＋地塞米松）誘導(dǎo)治療4療程，達(dá)到PR或更好療效者，進(jìn)行干細(xì)胞動員采集。,年齡>65歲，或不適合自體干細(xì)胞移植者血Cr≥176mmol者VAD、TD、PAD 、DVD直到獲得PR及以上療效血Cr≤176mmol者M(jìn)P（馬法蘭+潑尼松）、MPV（+萬珂）、MPT（+反應(yīng)停）直到獲得PR及以上療效,原發(fā)耐藥MM患者的治療

18、①換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；②符合臨床試驗者，進(jìn)入臨床試驗,MM復(fù)發(fā)的治療,,化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案（如Rd-來那度胺+地塞米松）；②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移植（自體、異基因）；移植后復(fù)發(fā)①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；

19、②自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植；,維持治療,維持治療的意義不明確，維持治療時機(jī)在不進(jìn)行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行；行自體造血干細(xì)胞移植后的患者在達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行?？蛇x用反應(yīng)停50～200mg/d ，qn，聯(lián)合強的松50mg/d,qod；干擾素3MU, qod。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個月復(fù)查以上指標(biāo)，第二年每6個月復(fù)查以上指標(biāo)。,自體干細(xì)胞

20、移植①自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行；有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行。③第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。,異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體-降

21、低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移可在年輕患者中進(jìn)行，常用于難治復(fù)發(fā)患者。,骨病的治療①使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴(yán)格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時間不要超過2年，如在2年以后仍有活動性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的

22、可能；②在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；③劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以局部低劑量放療，在干細(xì)胞采集前，避免全身放療,支持治療,高鈣血癥①水化、利尿：日補液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/天；②使用雙膦酸鹽；③糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。貧血：可考慮促紅細(xì)胞生成素治療。,腎功能不全①水化利尿；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；②有腎功能衰竭者，應(yīng)

23、積極透析；③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥；④避免靜脈腎盂造影。感染：積極治療各種感染，按免疫低下原則進(jìn)行處理。高粘滯血癥：血漿置換可用于有癥狀的高粘綜合征患者。,療效評價標(biāo)準(zhǔn),主要參考了EMBT和國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，分為10類：sCR, CR, nCR, VGPR, PR, MR, NC, PD, CR后復(fù)發(fā), 平臺期,1、完全緩解（CR）必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細(xì)胞瘤消失；溶骨病變在范

24、圍或數(shù)量上沒有增加；骨髓漿細(xì)胞<5％（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均<5％）。,2、嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞。3、接近完全緩解（nCR）除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。4、非常好的部分緩解（VGPR）血M蛋白下降≥90％和尿輕鏈<100mg/24h但又未達(dá)到C

25、R標(biāo)準(zhǔn)。,5、部分緩解（PR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白下降≥50％（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降≥50％）；24h尿輕鏈下降≥90％或小于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。,6、微小緩解（MR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組

26、織漿細(xì)胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。,7、無變化（NC）介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間。8、平臺期無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個月以上。,9、疾病進(jìn)展（PD）在治療過程中或在平臺期重新出現(xiàn)以下一項或多項情況：血清M蛋白水平上升>基線水平的25％和/或絕對值增加>5g/L；24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25％和/

27、或絕對值增加200mg；骨髓漿細(xì)胞比例增加>基線水平的25％，絕對值增加10％；原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大；出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤；出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。,10、CR后復(fù)發(fā)在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項或多項情況：血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白；骨髓漿細(xì)胞比例≥5％；出現(xiàn)新的溶骨性病變；軟組織漿細(xì)胞瘤

28、；不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L）。,相關(guān)藥物副作用,1、萬珂用法：生理鹽水完全溶解后在3-5秒內(nèi)靜脈注射，隨后使用生理鹽水沖管較常見毒副作用： 血液系統(tǒng)：血小板減少（35-43%） 貧血（28-32%） 中性粒細(xì)胞減少（19-24%） 胃腸道：便秘（42-43%） 代謝及營養(yǎng)：食欲減退及厭食（34-43%）

29、 腹瀉（51-57%） 肌肉骨骼及結(jié)締組織：肢體痛（15-26%） 惡心（57-64%） 肌痛（12-14%） 嘔吐（35-36%） 關(guān)節(jié)痛（14-26%）

30、 全身：乏力（42-52%） 神經(jīng)系統(tǒng)：周圍神經(jīng)病變（36-37%） 感染：帶狀皰疹（11-13%）,2、阿霉素骨髓抑制心臟毒性脫發(fā)消化道反應(yīng)口腔粘膜炎,6、反應(yīng)停周圍神經(jīng)病變過敏便秘血栓,3、環(huán)磷酰胺骨髓抑制惡心嘔吐脫發(fā)出血性膀胱炎肝損害,5、馬法蘭骨髓抑制惡心嘔吐二次腫瘤,4、長春堿類末