腫瘤規(guī)范化治療與醫(yī)囑點評

1、腫瘤規(guī)范化治療與醫(yī)囑點評,孫增先,2015.4.18.,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,,個體化醫(yī)學(xué),規(guī)范化醫(yī)學(xué),,,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),,循證醫(yī)學(xué),循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine, EBM)： 是以證據(jù)為基礎(chǔ)，慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳的研究證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生個人的臨床經(jīng)驗與專業(yè)技能，考慮患者的價值與愿望，進(jìn)而為患者作出合理的診療決策。1992年《JAMA》上首次發(fā)表文章：“Evidence-based

2、 medicine. A new approach to teaching the practice of medicine”，介紹循證醫(yī)學(xué)的概念循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)迅速被全球醫(yī)學(xué)界所接受，并成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,證據(jù)的類型,原始研究證據(jù)(原始文獻(xiàn))系統(tǒng)評價報告(二級文獻(xiàn))臨床實踐指南(三級文獻(xiàn))其他針對治療指南的綜合研究證據(jù)專家意見……,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,臨床最佳、

3、最新循證證據(jù)來源,系統(tǒng)評價(Systematic review)或Meta分析(Meta analysis) 臨床實踐指南,獲取最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的直接途徑：循證醫(yī)學(xué)網(wǎng)站循證臨床實踐指南（最簡便）,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,Cochrane圖書館制作的系統(tǒng)評價是當(dāng)今最佳的治療性證據(jù),循證醫(yī)學(xué)以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)，對特定的個體不一定能獲得預(yù)期的結(jié)果，個體用藥需要調(diào)整方能達(dá)到理想治療效果。遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了個體化治療，尤

4、其是腫瘤個體化治療。個體化藥物治療由藥動學(xué)導(dǎo)向模式向基因?qū)蚰Ｊ酵卣埂?腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,藥物基因組學(xué) ( Pharmacogenomics, PGx) :研究DNA如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異屬于藥物基因組學(xué)的范疇= 藥理學(xué) + 基因組學(xué), 目標(biāo):預(yù)測藥物反應(yīng)的遺傳易感性根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人

5、的藥物種類和劑量提高療效，減少不良反應(yīng) 傳統(tǒng)用藥的新變革,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,藥物作用受藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、靶點多態(tài)性控制,藥物基因組學(xué),基因變異 (單核苷酸多態(tài)性),藥物代謝酶,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物靶點,藥代動力學(xué),藥效動力學(xué),藥物療效和毒性的個體差異,,,,,,,,,,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,FDA批準(zhǔn)藥品說明書中藥物代謝酶遺傳變異,循證,EGFR TKI治療的選擇,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,除腫

6、瘤指南外，在各專業(yè)指南中還沒有將基因檢測作為Ⅰ類推薦的對NSTE-ACS患者，使用氯吡格雷時可以考慮基因分型(Ⅱb B) 2011 ESC NSTE-ACS 指南而腫瘤指南將組織分型及基因檢測（EGFR突變和ALK基因重排）作1類推薦，以便于選擇最佳治療

7、 2014 NCCN NSCLC指南,開啟腫瘤個體化治療的新篇章,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,KRAS,不清楚,EGFR,HER2,BRAF,ALK fusion,PIK3CA,MEK1,,,,,,,,ROS fusion,PDGFR amp,藥物敏感性突變G719X, exon 19 del, L858R, L861Q 藥物繼發(fā)性耐藥（1年）exon 20 dup藥物繼發(fā)性耐藥（2年）L747S

8、, D761Y, T854A, T790MMET amplification,,,肺腺癌的分子亞型(2009),肺腺癌的分子分類,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,肺腺癌的分子靶向治療(個體化治療),腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,臨床實踐指南臨床路徑專家共識指導(dǎo)原則規(guī)定……,腫瘤規(guī)范化治療應(yīng)遵循：,目前，我國還沒有自己的腫瘤臨床實踐指南、專家共識,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腫瘤

9、臨床實踐指南影響廣泛，有部分NCCN中國版指南,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,NCCN腫瘤臨床實踐指南更新快。NCCN腫瘤臨床實踐指南是臨床醫(yī)生遵循的規(guī)范，也是我們臨床藥師醫(yī)囑點評的依據(jù)。,,,,2014 NCCN NSCLC指南,,2014 NCCN 止吐指南,,癌癥患者嘔吐控制原則,惡心/嘔吐的預(yù)防是目標(biāo),接受高度和中度嘔吐風(fēng)險化療患者，惡心/嘔吐風(fēng)險在化療后至少持續(xù)3天，中度風(fēng)險至少持續(xù)2天。整個風(fēng)險期間患者需要保護(hù)。劑量使用得當(dāng)

10、，口服和靜脈使用5-HT3拮抗劑是等效的。止吐藥的選擇應(yīng)基于治療的嘔吐風(fēng)險，止吐藥的使用經(jīng)驗和患者因素?？紤]特殊止吐藥的毒性。癌癥患者嘔吐的其他潛在因素，包括：部分或完全腸道梗阻。前庭功能障礙。腦轉(zhuǎn)移。電解質(zhì)紊亂：高鈣血癥、高血糖或低鈉血癥。同時使用的治療藥物，包括阿片類鎮(zhèn)痛藥。胃輕癱：腫瘤或化療（如長春新堿）引起的或其他原因（如糖尿?。?。精神生理學(xué)的：焦慮、預(yù)想性的惡心/嘔吐。多藥聯(lián)用，選擇止吐藥治療基于使用最高

11、致吐風(fēng)險的藥物?？紤]使用H2受體拮抗劑或PPI預(yù)防消化不良，癥狀與惡心相似。生活方式控制有助于減輕惡心/嘔吐，如減少飲食頻度、選擇健康食物、控制飲食量、吃室溫食物。飲食咨詢也是有益的。,靜脈抗腫瘤藥致吐能力藥物,,,,,靜脈抗腫瘤藥致吐能力,,,,,口服抗腫瘤藥致吐能力,,,,肺腺癌醫(yī)囑點評,,2011年1月至2011年12月86例住院化療的肺腺癌病人，所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查證實，其中低分化腺癌22例、中分化腺癌42例、高分化腺癌2

12、2例，手術(shù)切除術(shù)后化療28例，未手術(shù)化療58例。共進(jìn)行203個化療周期，其中1至4個化療周期病例占68%。,病例資料,調(diào)取86例病人203個化療周期的病歷，提取醫(yī)囑中化療藥物、輔助治療藥物的名稱、用法用量、起止時間、溶媒選擇。記錄病人的肝腎功能、過敏史、并發(fā)癥等基礎(chǔ)信息。,數(shù)據(jù)提取,,肺腺癌醫(yī)囑點評,NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南（2011年中國版）NCCN止吐臨床實踐指南（2012年）藥品說明書美康合理用藥系統(tǒng),評價標(biāo)準(zhǔn),對8

13、6例肺腺癌患者的化療方案、輔助治療藥物的用法用量、適應(yīng)癥、配伍用藥等方面進(jìn)行評價。,評價方法,86例203個化療周期，肺腺癌化療方案均符合規(guī)范要求。82%(167/203)的患者選擇以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合三代化療藥兩藥方案為肺腺癌一線化療方案，尤其是順鉑/培美曲塞、順鉑/長春瑞濱、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇等。6%(13/203)的患者使用三代化療藥兩藥聯(lián)用，如多西他賽/培美曲塞、多西他賽/吉西他濱、多西他賽/長春瑞濱等

14、10%(21/203)的患者使用三代化療藥物單藥治療。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,結(jié) 果,肺腺癌化療方案,,肺腺癌醫(yī)囑點評,,肺腺癌醫(yī)囑點評,止吐治療方案,86例203個化療周期，均給予止吐的預(yù)防和治療，合并使用止吐藥物1-7種，平均4.52種，使用時間1-15天。超過90%的患者(185/203)使用地塞米松作為止吐基礎(chǔ)用藥，時間1-14天，平均3.82天。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,所有病人均使用5-HT3受體拮抗劑,時間1-13天,平均4

15、.89天二種5-HT3受體拮抗劑交替使用的有27個化療周期。,止吐治療方案,二種同時使用的有11個化療周期三種交替使用的有5個化療周期9個化療周期連續(xù)使用長效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(3-6 d，t1/2 40 h),,肺腺癌醫(yī)囑點評,止吐治療方案,64個化療周期同時使用PPI和H2受體拮抗劑12個化療周期同時給予靜脈和口服PPI8個化療周期單用H2受體拮抗劑(法莫替丁、西米替丁各4個周期),85%的患者(172/203

16、)使用PPI或H2受體拮抗劑單用PPI的有100個化療周期，以奧美拉唑為主(83/100)，泮托拉唑為輔(17/100)，時間1-15天，平均6.79天,,肺腺癌醫(yī)囑點評,70%患者使用苯海拉明(144/203)，時間1-9天，平均3.33天40%患者使用甲氧氯普胺(82/203)，時間1-11天，平均3.27天20%患者口服嗎丁啉(24個周期)或莫沙必利(18個周期),止吐治療方案,,肺腺癌醫(yī)囑點評,,護(hù)肝藥使用,一半患者(49

17、%,99/203)使用護(hù)肝藥物，以異甘草酸鎂(53個化療周期)、復(fù)方甘草酸單銨S(34個化療周期)為主，還有舒肝寧、復(fù)合輔酶、苦參素氯化鈉、門冬氨酸鳥氨酸，用藥時間1-22天不等，平均6.26天。3個周期合用二種護(hù)肝藥物。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,免疫調(diào)節(jié)劑使用,64.5%患者(131/203)使用免疫調(diào)節(jié)劑,其中35個化療周期合用二種免疫調(diào)節(jié)劑,10個周期合用三種免疫調(diào)節(jié)劑,4個周期合用四種免疫調(diào)節(jié)劑,用藥時間1-23天,平均8.06天。

18、涉及的藥物:,苦參堿氯化鈉注射液(13個化療周期)重組人白介素-Ⅱ(4個化療周期)復(fù)方苦參注射液(44個化療周期)參芪扶正注射液(13個化療周期)香菇多糖注射液(12個化療周期)參麥注射液(15個化療周期)艾迪注射液(36個化療周期)核糖核酸Ⅱ(7個化療周期),小牛脾提取物(2個化療周期)烏苯美司膠囊(4個化療周期)胸腺肽α1(23個化療周期)參附注射液(6個化療周期)甘露聚糖肽(6個化療周期)康艾注射液(1個

19、化療周期)參一膠囊(12個化療周期),,肺腺癌醫(yī)囑點評,有12個化療周期使用了紅花黃色素氯化鈉注射液，用藥時間1-9天，平均用藥5.58天?，F(xiàn)在還有用血栓通、大株紅景天,其 他,,肺腺癌醫(yī)囑點評,肺腺癌化療方案,點 評,指南推薦以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合三代化療藥物的兩藥方案為肺腺癌一線化療方案，尤其是順鉑/培美曲塞、順鉑/長春瑞濱、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇等。對鉑類不能耐受者可用新藥/非鉑類聯(lián)合方案作為替代方案，

20、如多西他賽/吉西他濱等。對老年或晚期轉(zhuǎn)移病人也可單用多西他賽、培美曲塞等作為二線治療藥物。本組病例中，三代化療藥與鉑類兩藥聯(lián)用方案占83%，尤其是吉西他濱/順鉑(23%)、培美曲塞/順鉑(16%)、紫杉醇/順鉑(14%)方案。以多西他賽與培美曲塞、吉西他濱等非鉑類藥物組合占6%。單藥治療占11%，以多西他賽(7%)和培美曲塞(3%)為主。化療方案制定合理，符合指南要求。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,止吐治療方案,本組病例的化療方案中，順鉑致吐風(fēng)

21、險最高，但其使用劑量（20mg 3個化療周期，30mg 119個周期，40mg 10個周期）屬于中度致吐劑量（＜50mg/m2），卡鉑、奧沙利鉑屬于中度致吐藥物，其他三代化療藥物（多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇等）屬于低度致吐藥物。指南推薦在中度致吐風(fēng)險靜脈化療第1天，使用5-HT3受體拮抗劑/地塞米松/NK-1受體拮抗劑聯(lián)合止吐，2-3天推薦5-HT3受體拮抗劑或地塞米松單藥治療。對于低度致吐風(fēng)險靜脈化療，不推薦使用5-HT3

22、受體拮抗劑，推薦使用地塞米松、甲氧氯普胺、苯海拉明等藥物，必要時合用H2受體拮抗劑或PPI。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,止吐治療方案,對照指南，本組病例的止吐治療方案還存在許多不盡合理的地方：所有病例均使用5-HT3受體拮抗劑，低致吐風(fēng)險的化療不推薦使用5-HT3受體拮抗劑。5-HT3受體拮抗劑使用時間太長（1-13天，平均4.89天），對中度致吐化療5-HT3受體拮抗劑使用1-3天，且2-3天為單藥治療。有9個化療周期連續(xù)使用帕洛諾司瓊

23、（3-6天），不為指南所推薦，半衰期為40小時。二種5-HT3受體拮抗劑同時使用（11個化療周期）。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,止吐治療方案,對照指南，本組病例的止吐治療方案還存在許多不盡合理的地方：PPI使用太泛(80%,164/203)，時間太長(6.79天)，指南對中、低度致吐的化療方案推薦必要時使用PPI，對高度致吐風(fēng)險的靜脈化療推薦在1-4天內(nèi)使用PPI。聯(lián)合使用止吐藥物太多(平均4.5種)，雖然甲氧氯普胺、苯海拉明、地塞米松、

24、5-HT3受體拮抗劑作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用鎮(zhèn)吐作用增強(qiáng)，但在好多的止吐方案中常將上述四種藥物一起使用，以增加所謂的止吐療效。臨床未根據(jù)患者的個體特性和化療方案進(jìn)行止吐風(fēng)險分級, 用止吐風(fēng)險分級來制定個體化止吐方案。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,護(hù)肝藥使用,本組病例化療方案所涉藥物能夠引起肝損害的并不多見，偶有轉(zhuǎn)氨酶、磷酸酶升高。在基礎(chǔ)信息中僅有12個化療周期的病人顯示γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。而在治療方案中有一半的患者(99/203)使用護(hù)肝藥(以

25、異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸單銨S為主)，且用藥時間較長(1-22天，平均6.26天)，在使用異甘草酸鎂的病例中，近90%(47/53)超劑量使用(150mg-200mg，說明書推薦每次100mg)，有4個化療周期復(fù)方甘草酸單銨S超劑量使用(240mg，說明書推薦每次40-160mg)，屬過度治療。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,免疫調(diào)節(jié)使用,近2/3（131/203）患者使用免疫調(diào)節(jié)劑，且1/4患者（49/203）為2-4種免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，用藥時間

26、較長（1-23天，平均8.06天），涉及品種較多（15個品種），其中復(fù)方苦參注射液超劑量使用較為突出（91%，40/44，每次15-20ml，說明書推薦每次12ml）。免疫調(diào)節(jié)劑對腫瘤患者的治療作用目前還無定論，缺乏循證依據(jù)。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,其 他,治療方案中還存在超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象，如有12個化療周期使用紅花黃色素氯化鈉注射液，平均用藥5.58天，與病例指征不符。13個化療周期使用木糖醇注射液（平均11.9天）、17個化療周期

27、使用果糖氯化鈉注射液（平均9.59天）作為部分護(hù)肝藥和免疫抑制劑的稀釋劑使用，而這些藥物的說明書均未收載使用木糖醇注射液或果糖氯化鈉注射液作為稀釋劑，屬溶媒選擇不當(dāng)；另外，這些病人均無糖尿病病史，與木糖醇注射液或果糖氯化鈉注射液說明書適應(yīng)癥不符，屬超適應(yīng)癥用藥，且用藥時間太長，屬過度治療。,,肺腺癌醫(yī)囑點評,小 結(jié),NCCN指南更新快，應(yīng)跟蹤關(guān)注（點評使用2011 NCCN NSCLC指南）點評病例中未進(jìn)行基因分型檢測，未使用靶