hrt的規(guī)范化治療

1、HRT的規(guī)范化治療,復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科內(nèi)分泌林金芳,摘要,? HRT適應(yīng)癥? HRT目標(biāo)? 激素生物學(xué)作用及藥效影響因素? 倍美力治療作用的觀察? HRT合理用藥? HRT安全性的監(jiān)護及副反應(yīng)的處理? 禁忌癥,HRT適應(yīng)癥,性腺功能低落閉經(jīng)者絕經(jīng)后激素替代,,HRT目標(biāo)?,性腺功能低落閉經(jīng)者? 促進或維持第二性征發(fā)育? 促進或維持內(nèi)生殖器官發(fā)育 (陰道、子宮和子宮內(nèi)膜

2、)? 生殖軸調(diào)節(jié)? 全身健康,,HRT目標(biāo)?,絕經(jīng)后激素替代（短期用藥）? 對癥治療（雌激素下降的癥狀）? 血管舒縮癥狀? 精神神經(jīng)癥狀 （情緒、記憶、認(rèn)知功能癥狀）? 心血管癥狀 （心悸、血壓波動）? 泌尿生殖道萎縮癥狀 （性生活困難、陰道炎、尿路感染、尿失禁）,,HRT目標(biāo)?,絕經(jīng)后激素替代（長期用藥）? 預(yù)防疾?。ㄓ捎谌鄙俅萍に匾鸬募膊。? 心血管疾病?

3、 骨質(zhì)疏松? 阿爾茲海默病? 結(jié)腸癌? 眼斑退行性病,,,激素生物學(xué)作用及藥效影響因素■女性激素的生物學(xué)作用①,■ 盆底肌，膀胱及尿道,生殖器官,,孕酮,■ 女性激素的生物學(xué)作用②,雌激素,促進垂體GnRH受體合成增加垂體促性腺激素細(xì)胞對GnRH的敏感性 促進垂體促性腺激素細(xì)胞合成促性腺激素（LH） 對垂體促性腺激素釋放的正負(fù)反饋作用閾值以下：負(fù)反饋閾值以上：正反饋 促進LH

4、排卵峰,黃體期雌/孕激素對促性腺激素的合成和釋放具負(fù)反饋抑制      與雌激素協(xié)同增強LH排卵峰,?,?,?,?,?,?,對下丘腦－垂體－卵巢軸的正負(fù)反饋調(diào)節(jié),,■女性激素的生物學(xué)作用③ （雌激素）,乳房 外陰，大小陰唇發(fā)育 全身脂肪分布,第二性征的發(fā)育,,增進腦血流量 親神經(jīng)活性 中樞神經(jīng)遞質(zhì)及

5、β內(nèi)啡肽,■女性激素的生物學(xué)作用④,神經(jīng)精神系統(tǒng)（雌激素）,,■ 女性激素的生物學(xué)作用④,神經(jīng)元的修復(fù)（刺激膽堿能神經(jīng)元的 神經(jīng)生長因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子和受體） 促進神經(jīng)元活動 促進皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞顯微形態(tài)改變和生長 （神經(jīng)元突起，分支生長，分叉點和突觸增多）,雌激素親神經(jīng)活性（大腦皮質(zhì)額頁、顳頁、枕頁）,,雌激素親神經(jīng)活性機制,不需要核受體結(jié)合途徑通過N-甲基谷氨酸（NMDA） 受體通道變構(gòu)

6、調(diào)節(jié)通過核受體機制調(diào)節(jié)NMDA受體,■ 女性激素的生物學(xué)作用④,,雌激素親神經(jīng)活性的功能特性,學(xué)習(xí)記憶功能認(rèn)知 （Alzhemers?。?,具有神經(jīng)活性的雌激素,馬烯雌酮 17-β雌二醇 雌三醇 乙炔雌二醇甲脂 雌酮,■ 女性激素的生物學(xué)作用④,強度,,,中樞β內(nèi)啡肽張力,E↓， β內(nèi)啡肽↑，ACTH↑（潮熱）,■ 女性激素的生物學(xué)作用④,神經(jīng)遞質(zhì),情緒認(rèn)知功能,,● 對血管壁的作用（動脈血管壁上有E2受體）（動脈

7、血管壁肌層和內(nèi)皮層）,促進血管舒張因子的合成 抑制血管收縮因子、內(nèi)皮素-Ⅰ的合成 阻斷血管平滑肌鈣通道 降低血管加壓素轉(zhuǎn)化酶的活性（20％） 降低血管張力，↓血壓 增進組織血流灌注 抗動脈粥樣硬化作用,■ 女性激素的生物學(xué)作用⑤,● 心臟↓心肌收縮力,,,心血管作用（雌激素）,,,,,,,● 血脂代謝,?HDL ?LDL LDL代謝 ?膽固醇 甘油三脂,● 肝臟蛋白的合成作用,SHBG，CBG，TBG的合成凝血因子

8、和凝血酶原的合成,■ 女性激素的生物學(xué)作用⑥,代謝作用（雌激素）,,骨發(fā)育 骨代謝（鈣磷代謝）,■ 女性激素的生物學(xué)作用⑦,代謝作用（雌激素）②,骨吸收,腎臟,近端小管,腸道鈣吸收,鈣吸收,1?羥化酶,活性vitD,飲食鈣,非活性vitD,骨細(xì)胞合成IGF,TGF?等? ?骨生成,降鈣素?,骨生成>骨吸收,,,,,,,,,,,,,,,,,,E.A.P,,雌激素與鈣磷代謝，骨代謝,,1.25-(OH)2D,,性激素,,

9、甲狀旁腺激素,,25-OH-D,,血漿，鈣Ca++,,,飲食陽光,骨吸收,腎臟,近端小管,腸道鈣吸收↓,鈣吸收,1?羥化酶,活性vitD,飲食陽光,非活性vitD,骨細(xì)胞合成IGF,TGF?等↓ ?骨生成↓,降鈣素↓,骨吸收 ↑,,,,,,,,,,,,,,,,,甲狀旁腺激素↓,,血漿，鈣Ca++↑,,1.25-(OH)2D ↓,,25-OH-D,,性激素,,,飲食鈣,雌激素與骨代謝 (絕經(jīng)后),,,,,■ 女性激素的生物學(xué)

10、作用⑧,,皮膚,■雌激素藥效影響因素,? 用藥途徑與血濃度,表1 服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度①,表1 服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度②,,馬結(jié)合型雌激素CEE①,口服1.25mgCEE16-10h后 血E1達(dá)120-180pg/ml 血E2達(dá)40pg/ml 48h內(nèi)恢復(fù)到用藥前水平,■ 藥效及用藥途徑②,陰道霜劑CEE的血濃度為口服的1／2—1／4,,口服和經(jīng)陰道給馬結(jié)合

11、雌激素后一周血漿雌激素水平,雌激素劑量(mg/day),血中雌激素水平的增加,(pg/ml),,對陰道上皮的作用陰道用0.3mgCEE＝口服1.25mgCEE 陰道每天用0.625mg：38小時后開始作用 萎縮陰道上皮的恢復(fù)需2周,馬結(jié)合型雌激素CEE②,■雌激素藥效影響因素?,? 肝首過效應(yīng)（口服）? HDL? LDL, 膽固醇? 甘油三脂? 肝臟蛋白合成作用（與藥物種類

12、與劑量有關(guān)）,,,,■雌激素藥效影響因素?,? 血漿SHBG濃度與藥效? SHBG 游離E2 肥胖（高胰島素血癥） 甲減? SHBG 游離E2 甲亢,,,,,,■雌激素預(yù)防骨質(zhì)丟失的最低有效劑量（每天）,倍美力治療作用的觀察,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,32,34,36,38,40,42,44,46,,,卵巢切除時,,,卵巢切除,3,年以后,,,卵巢切除,6,年以后,,開始治療：安慰劑3月,,結(jié)合雌激素(倍美力®)對延緩加速骨丟失的影響,Lindsay R., Clin Obstet Gynecol 1987;30:847.,0246810121416,年,掌骨礦物質(zhì)含量,,腰椎骨密度變化,骨密度和結(jié)合雌激

14、素(倍美力®)劑量反應(yīng)曲線,劑量,倍美力劑量(mg) (未口服鈣),,2 0 -2 -4 -6 -8-10,00.150.30.6251.25,,,,,,,,,,,Lindsay R, et al. Obstet Gynecol. 1984; 63:759-763.,,,,,,,,,,,,,,,骨密度(g/cm2),口服0.625mg結(jié)合雌激素(倍美力®)和1500mg鈣對椎骨和髖

15、骨骨密度的影響,脊椎,股骨,月份,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.75,0.8,0.85,0.9,0.95,1,,,Ca,,,倍美力® +Ca,06 12 1824,月份,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.5,0.55,0.6,0.65,0.7,0.75,0,6,12,18,24,,,Ca,,,倍美力® +Ca,,Lindsay R, et al. Ob

16、stet Gynecol. 1984; 76:290-295.,更年期婦女每年心血管疾病發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,40,Kannel WB, et al. Ann Intern Med. 1976; 85: 447-452.,,,,,,,,,,,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,40~44,45~49,50~54,年齡組,婦女冠心病每年發(fā)生率(‰),心肌梗塞的死亡率,,,,,女性45～54歲男性,女

17、性54～64歲男性,女性65～74歲男性,男/女比率5.9 ：1,男/女比率3.7 ：1,男/女比率2.5 ：1,,,,HRT 合理用藥,? 用藥方案? 單用E? E+P周期序貫法? 連續(xù)的E+P聯(lián)合法? E連續(xù)+P序貫法,,?劑量原則,雌激素 維持健康最低劑量（倍美力0.625mg）孕激素 保護子宮內(nèi)膜，服用孕激素對內(nèi)膜的保護作用依賴于孕激素服用時間（持續(xù)時間的長短）和服藥劑量；前者

18、比后者更重要——孕激素對內(nèi)膜的保護作用時間：每月用藥12-14天,倍美盈,特點：激素撤藥性子宮出血（預(yù)期性出血）（Expected withdrawing bleeding),倍美安(結(jié)合雌激素/安宮黃體酮復(fù)合片),特點：1.內(nèi)膜萎縮。2.激素突破性子宮出血（不能預(yù)期）(Unexpected breakthrough bleeding),? 選用依據(jù),?單用E 適合于切除子宮的患者? E+P序貫法 適合于年輕

19、，希望保持周期性月 經(jīng)者 特點：激素撤退性子宮出血（預(yù)期性出血）? E+P聯(lián)合法 適合于不希望子宮出血者（絕經(jīng)后）? E連續(xù)+P序貫法 適合于停E有不適癥狀者,? 特殊人群用藥?,?需考慮低劑量ERT/HRT的情況?肥胖癥?服用標(biāo)準(zhǔn)劑量有不適癥狀者?圍絕經(jīng)期有癥狀者?老年人或瘦小者?子宮內(nèi)膜異位癥或子宮肌瘤患者,? 特殊人群用藥

20、?,?需經(jīng)皮或低劑量口服ERT的情況?膽石癥或膽囊疾病 ? 臥床活動少的人?高甘油三脂血癥 ? 新近創(chuàng)傷?靜脈血栓或栓塞史 ? 手術(shù)后?控制不滿意的高血壓 ? 偏頭痛?血管疾病 ? 慢性肝病?新近的心肌梗塞,HRT安全性的監(jiān)護,子宮內(nèi)膜癌乳房癌,,子宮內(nèi)膜癌的監(jiān)護和預(yù)防措施,孕激素保護措施

21、 對抗雌激素對子宮內(nèi)膜的作用 阻止子宮內(nèi)膜增生病變及子宮內(nèi)膜癌 ?單用雌激素 (ERT) 70年代中期流行，未采用孕 激素對抗措施 子宮內(nèi)膜增生過長及子宮內(nèi)膜癌↑低劑量雌激素周期療法 7%囊性內(nèi)膜增生過長高劑量雌激素周期療法 15%囊性內(nèi)膜增生過長囊性增生過長 1%發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌

22、不典型增生過長 發(fā)展為惡性的危險性 高達(dá)45%,,?加用孕激素對內(nèi)膜的保護作用依賴于孕激素服藥時間(持續(xù)時間的長短)和服藥劑量;前者比后者更重要——孕激素對內(nèi)膜的保護作用時間:每月用藥12—14天?與用藥方案有關(guān)的效果低劑量E+ P聯(lián)合法: 維持和促進子宮內(nèi)膜萎縮(原存在增生子宮內(nèi)膜 用藥促使內(nèi)膜萎縮和產(chǎn)生

23、閉經(jīng))E+P序貫法: 促使受雌激素作用的子宮 內(nèi)膜脫落,,HRT用藥過程的監(jiān)護措施超聲監(jiān)護子宮內(nèi)膜厚度 內(nèi)膜超聲厚度<5mm （雙層法）內(nèi)膜活檢，診斷性刮宮宮腔鏡檢查 直視下內(nèi)膜活檢,診刮措施指征,E+P聯(lián)合法診刮指征閉經(jīng)一段時間后出現(xiàn)出血 按絕經(jīng)后陰道出血處理服藥一年仍有子宮出血者（半年至一年內(nèi)為激素突破

24、性出血）E+P序貫法診刮指征藥物撤退性出血多，經(jīng)處理仍多者有間歇性出血,兩種方案的顯微組織學(xué),E+P序貫方案 內(nèi)膜有分泌變化 間歇出血的原因孕激素劑量不夠服藥前存在內(nèi)膜病變E+P聯(lián)合方案 內(nèi)膜呈萎縮變化,表：E+P序貫法HRT有間歇性出血者的子宮內(nèi)膜組織學(xué),────────────────────────── 不正常的黃體期改變 腺體成熟不同步

25、 黃體不健 萎縮改變（小腺體） 息肉 表面潰瘍，新生血管 增生過長無不典型（服藥前后存在） 內(nèi)膜癌 （服藥前后存在） 內(nèi)膜炎 （服藥前后存在）──────────────────────────,E+P連續(xù)聯(lián)合法HRT子宮出

26、血的子宮內(nèi)膜組織學(xué),──────────────────────── 萎縮 息肉 *增生過長不典型（偶有）<1%（1385例） 子宮內(nèi)膜癌（極少）───────────────────────CEE0.625MG+MPA2.5mg(WoodruffJD,Jicker,JH:AmJobstetGynecol,1994:170:1213-23)*體內(nèi)仍有雌激素分泌者可能發(fā)生內(nèi)膜增生

27、過長,乳房癌的自然發(fā)病趨勢,育齡婦女的發(fā)病率↑（致癌因素是E）絕經(jīng)以后發(fā)病率僅為絕經(jīng)前的10—15%絕經(jīng)后肥胖者 是乳房癌高危因素 （脂肪細(xì)胞產(chǎn)生E1?E2） 美國白人發(fā)病率高于東方女性（中國、日本）月經(jīng)周期規(guī)則的婦女發(fā)病率較月經(jīng)稀發(fā)無排卵的婦女高 乳房腺細(xì)胞分裂活性在月經(jīng)第20－25天達(dá)高峰（與孕酮作用有關(guān)）,絕經(jīng)后激素替代乳房癌發(fā)病趨勢,單用雌激素未用孕激素階段，乳房癌發(fā)病的調(diào)查（US

28、 Premarin,6070年代）與未用ERT者比較：乳房癌的發(fā)病率略有增加, 〈2倍）5篇乳房癌的發(fā)病與用藥持續(xù)時間有關(guān) 每年↑3.1%乳房癌的發(fā)病率未見增加 14篇加用孕激素 乳房癌發(fā)病的調(diào)查尚有待研究乳房癌危險性與健康益處的權(quán)益不用HRT對健康和壽命的必然影響用HRT后乳房癌的危險性,乳房癌的安全監(jiān)護措施,乳房檢查乳房X線掃描照相術(shù) (screening mammography)

29、細(xì)針穿刺抽吸術(shù) (fine-needle aspiration,FNA),乳房癌的安全監(jiān)護措施①,乳房檢查自查(breast self-examination,BSE),每月一次：乳房腫塊兩側(cè)乳房有不同乳頭內(nèi)陷臨床乳房檢查（clinical breast examination,CBE) 每年一次雙側(cè)腋下鎖骨上乳暈下,乳房癌的安全監(jiān)護措施②,乳房X線掃描照相術(shù) 一年一次（乳房鉬靶檢查） 1

30、970年首創(chuàng)鉬靶X線(波長0.7A),檢查乳房,一般常見乳房疾病均能發(fā)現(xiàn):乳腺小葉增生乳腺囊腫乳腺纖維瘤乳腺導(dǎo)管擴張癥乳腺癌 細(xì)針穿刺抽吸術(shù) 用于可疑病灶的診斷,HRT副反應(yīng)的處理非腫瘤的副作用及處理①,雌激素有關(guān)副作用及處理雌激素有關(guān)副作用頭痛體重增加惡心乳房痛,,頭痛,雌激素波動易引起頭痛(痛經(jīng)有關(guān)的阿片肽對雌激素敏感）月經(jīng)期頭痛既往史，更年期E↓激發(fā)頭痛： E下降(<40pg/

31、ml），頭痛發(fā)生處理： ?用E連續(xù)的E+P序貫法 ?用E+P聯(lián)合法,體重增加(雌激素補充后),水鈉潴留正常月經(jīng)周期E2達(dá)150pg/ml的黃體中期易發(fā)生HRT E250－100pg/ml，敏感病人E+P序貫法易發(fā)生 處理：利尿藥  HRT能阻止絕經(jīng)頭10年的軀體中心性肥胖 (脂肪堆積),惡心,VitB6更換藥物,乳房痛,乳房腫脹（水腫）乳房腺體增生處理：

32、 ?利尿劑，中藥利尿,?非腫瘤的副作用及處理②,孕激素有關(guān)的副作用及處理 （占20%－30%的服藥婦女）,孕激素的副作用①,對脂代謝及脂蛋白的副作用 ↑LDL，↓HDL19去甲基睪丸酮衍生物(炔諾酮) +孕酮或孕酮的衍生物 輕微 ↓甘油三脂削弱或消除

33、雌激素對心血管系統(tǒng)的好處 (大劑量),孕激素的副作用②,對抗雌激素的血管擴張作用（大劑量）序貫用藥 安宮黃體酮5mg/天 （10 ～14天 /30天） 小劑量聯(lián)合用藥 安宮黃體酮2.5mg/天經(jīng)前期綜合癥樣癥狀（周期性用藥）： 激動、抑郁、情緒波動、焦慮等 處理：改用E+P聯(lián)合方案,,,孕激素

34、的副作用③,皮膚：油脂及痤瘡（去甲基睪丸酮衍生物）偏頭痛（液體潴留） 孕激素→腎上腺醛固酮系統(tǒng)→水鈉潴留 伴隨 癥狀：乳房脹、水腫、腹部腫脹、體重增加,孕激素的副作用的處理,降低劑量縮短服藥天數(shù)調(diào)整服藥方式（序貫?聯(lián)合）減少飲食中的鈉的攝入、增加運動、VitB6 500mg/天（經(jīng)常有效）大幅度減少孕激素用量（癥狀處理不滿意者）一季度一次：MPA 10mg/天×10天,?子宮出血問題的處理①,藥物方案、

35、劑量的調(diào)整②E+P序貫法有經(jīng)量多或痛經(jīng)既往史者避免使用（作解釋）啟用時經(jīng)量多該用后半周期孕激素周期法（觀察）增加孕激素用藥時間或增加孕激素劑量 仍多則應(yīng)刮宮排除子宮內(nèi)膜病變改用E +P聯(lián)合方案痛經(jīng) 改用E +P聯(lián)合法,?子宮出血問題的處理①,藥物方案、劑量的調(diào)整③E+P聯(lián)合法（激素突破性子宮出血）期待對癥 頭6個月不規(guī)則少量出血 大多數(shù)1年后閉經(jīng) 調(diào)整起始劑量 安宮