抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用的共識ucb武漢精講

1、抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用的共識,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科周列民,,對新診斷的癲癇病人均強調(diào)了單藥治療的重要性—即第一次選擇單藥，第二次仍為單藥,引 言,不同策略癲癇無發(fā)作的比率,Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319.,第一種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作47%,所有策略仍無法控制36%,多藥控制無發(fā)作3%,第三種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作 1%,第二種抗癲癇藥單藥

2、控制無發(fā)作 13%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,初治癲癇患者(n=470),780例新診斷癲癇單藥治療的有效率,,Moharraj R. Eur J Neurol 2006;13:277-82,,Seizure control in 50% ~60% of patientsLess side effectsAvoidance of adverse AED interactionsEasier managementLo

3、wer cost,單藥抗癲癇治療的理由,引 言,單藥治療的挑戰(zhàn),癲癇治療的目標：抗癲癇藥物（AED）首要治療目標是達到完全無發(fā)作， 并且最好無不良事件；降低發(fā)病或者致死率，以及提高病人生活質(zhì)量。癲癇病情不加以控制，可以導(dǎo)致很高的死亡率以及認知和行為功能的損傷，同時影響到病人的社會活動、教育等方面的能力。* 長期治療結(jié)果研究和隨機臨床試驗結(jié)果表明，第一個單藥AED治療的病人中，癲癇完全無發(fā)作的比例只有50

4、%左右。,Perucca E et al. Epilepsy Res 2000; 41:107-39; Mattson R.H. et al. NEJM 1992; 327:765-771.Leestma J. E. et al. Epilepsia 1997;38:47-55.; Sillanpaa M. et al. NEJM 1998; 338:1715-1722.,單藥治療的挑戰(zhàn),新觀點：1, 然而，近十年來

5、隨著不同作用機理和更良好耐受性的新型AED涌 現(xiàn)，使得單藥治療癲癇無效的病人有可能獲得更有效更安全的聯(lián) 合用藥治療。2, 在總給藥劑量相當?shù)那闆r下，除了明顯的特異質(zhì)反應(yīng)或長期并發(fā) 癥以外，單藥治療和聯(lián)合用藥的劑量相關(guān)性毒副作用是相似的。3, 單藥治療失敗時，再以一種藥物添加治療，而非替換治療，是一 種可行合理的方案。尤其是當?shù)谝环N藥物使得癲癇控制有所改善 但控制又不滿意，并且此時第一種

6、藥物又具有良好的耐受性時。,Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34,單藥治療的挑戰(zhàn),新觀點：4. 第一種藥物治療失敗后立即進行添加給藥，要比等到使用第二種 單藥治療再次失敗后再進行添加給藥更有效果5. 使用兩種單藥AED治療均失敗后，再使用第三種AED單藥治療的 成功率就更小了。 使用第一種

7、單藥治療后有47%的病人能達到并保持癲癇無發(fā)作。使用第二種單藥治療后，這個比例僅有13%，而在使用第三種單藥治療后比例僅有1% 美國的癲癇專業(yè)醫(yī)生中，只有不到一半的人在此時還會選擇其他的單藥治療。,Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34. Kwan P et al. Drugs 2006;66(14)

8、:1817-1829,Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34,添加治療比替代治療具有更好的療效和安全性,添加給藥n=42,替代給藥n=35,對第一藥物治療耐受性良好但未能完全控制癲癇發(fā)作的病人采取第二種藥物添加給藥或替代給藥后效果比較,,,,,,,,,,不同國家第一次單藥治療失敗后轉(zhuǎn)為聯(lián)合用藥的患者比例,

9、Baldy-Moulinier et al., Seizure 1998; 7:513–520Karceski et al. Epilepsy Behav 2005; 7 (suppl 1):S1-64,23%,29%,31%,36%,37%,41%,42%,48%,67%,美國 法國 西班牙 以色列 突尼斯 意大利 阿爾及 土耳其 希臘 敘利亞

10、 利亞,,1%,聯(lián)合治療的觀點最早由Reynolds和Shorvon 1981年提出由于可選擇的抗癲癇藥物非常有限，聯(lián)合治療未得到發(fā)展近20年，13個新藥上市，更有新的化合物在早期研發(fā)階段，使得臨床在聯(lián)合治療獲得了前所未有的選擇,1993 Felbamate-Felbatol1993 Gabapetin-Neurontin1994 Lamotrigine-Lamictal1996 Fosph

11、enytoin-Prodilantin1996 Topiramate-Topamax1997 Tiagabine-Gabatril,1999 Levetiracetam-Keppra2000 Zonisamide -Zonegran2000 Oxcarazepine-Trileptal2005 Pregabalin-Lyrica2008 Lacosamide-Vimpa

12、t,抗癲癇藥物的迅速發(fā)展與臨床面臨的選擇,聯(lián)合用藥指證,耐藥性癲癇試用多種單藥方案無效 有多種發(fā)作類型 某些特殊的綜合癥，如Lennox-Gastaut綜合癥等,Patterns of Refractory Epilepsy (One-third patients with RE),耐藥性在發(fā)作前或開始用抗癲癇藥前已存在,如L-GS, 嬰兒SME, 局灶皮質(zhì)發(fā)育不良Rasmussen S 早期發(fā)作控制較好, 以后轉(zhuǎn)為難治性,如TL

13、E 前期對傳統(tǒng)抗癲癇藥產(chǎn)生耐藥性, 添加新型抗癲癇藥后達到發(fā)作控制,Schmidt D & Loscher W. Epilepsia 2005;46(6):858. Berg AT,et al. Neurology 2003;60:186.,聯(lián)合用藥時機,聯(lián)合用藥的選擇,1 藥物作用機制的考慮 2 藥代動力學(xué)的考慮 3 副作用的考慮（安全性/耐受性） 4 生活質(zhì)量和認知功能的考慮,聯(lián)合用藥時合理選藥的共識

14、,盡量將不同作用機制的藥物配伍使用很少或沒有藥物間相互作用很少不良反應(yīng)盡可能簡化藥物劑量滴定過程和服藥次數(shù),快速起效,提高服藥依從性治療保留率高,聯(lián)合用藥的選擇,1 藥物作用機制的考慮 2 藥代動力學(xué)的考慮 3 副作用的考慮（安全性/耐受性） 4 生活質(zhì)量和認知功能的考慮,Clinical reports of “synergistic” AED combinations,左乙拉西坦全新作用機制,全新作用機制

15、，添加治療更合理中樞選擇性，避免不必要的副作用,開浦蘭?,突觸小泡蛋白SV2A(Synaptic Vesicle 2A),突觸小泡,,,左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，能夠增強傳統(tǒng)抗癲癇藥物特別是丙戊酸鈉的抗癲癇保護作用,左乙拉西坦添加用藥時的療效研究,Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, **(*):1–11,劑量(mg/kg),劑量(mg/kg),劑量(mg/kg),劑量(mg/kg),左

16、乙拉西坦添加用藥時的安全性研究,藥物治療指數(shù)指藥物的半數(shù)中毒濃度/劑量與半數(shù)有效濃度之比值。越高藥物越安全。,左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，傳統(tǒng)抗癲癇藥的治療指數(shù)增高(聯(lián)合用藥時ED50降低)，這表明聯(lián)合用藥可靠的安全性。,Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, **(*):1–11,治療指數(shù)(TD50/ED50 ）,聯(lián)合用藥的選擇,1 藥物作用機制的考慮 2 藥代動力學(xué)的考慮 3

17、副作用的考慮（安全性/耐受性） 4 生活質(zhì)量和認知功能的考慮,理想抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征,口服吸收迅速而完全生物利用度完全且穩(wěn)定半衰期較長,足以每日服1次或2次線性藥代動力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化蛋白結(jié)合率很低或不結(jié)合無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用無活性代謝產(chǎn)物最好以原形排除藥動學(xué)在個體之間的易變性很低,抗癲癇藥對肝酶的作用,傳統(tǒng)抗癲癇藥酶誘導(dǎo)劑 (1A2, 2C, 3A, UGTs)CBZPHT

18、PRMPB酶抑制劑VPA (2C9, UGT, EH),新型抗癲癇藥 沒有作用:LEVGBP輕微誘導(dǎo)OXCTPMLTG抑制劑OXC (2C19),Carbatrol [prescribing information]. Newport, KY: Shire US, Inc; 2003; Neurontin [prescribing information]. New York, NY: Parke-Davis;

19、2004. Lamictal [prescribing information]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2004. Keppra [prescribing information]. Smyrna, GA: UCB Pharma, Inc; 2004. Trileptal [prescribing information]. East Hanover, NJ: Nov

20、artis Pharmaceuticals Corporation; 2005. Dilantin-125 [prescribing information]. Morris Plains, NJ: Parke-Davis; 2003; Topamax [prescribing information]. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; 2004. Depakote ER [

21、prescribing information]. North Chicago, IL: Abbott Laboratories; 2004.,EH = epoxide hydrolase（環(huán)氧化酶）; UGT = UDP-glucuronyltransferase(葡糖醛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶).,傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征,,,新型抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征,,Adapted from Patsalos PN, 2000 & Pats

22、alos PN 2003,,左乙拉西坦：理想藥代動力學(xué)，無臨床藥物交互作用,56,1,1,1,1,3,3,PHT,61,1,1,1,2,3,3,CBZ,67,1,2,1,2,3,3,VPA,67,2,1,1,2,3,3,LTG,72,1,1,3,3,3,2,TPM,86,3,3,3,2,1-2,3,94,3,3,2,3,3,3,LEV,理想得分%,影響其他AEDs,受其他AEDs影響,新陳代謝,藥代動力學(xué),給藥次數(shù),口服吸收,藥物相互

23、作用,,,,,,,,,,,,,,,,,3分= 理想 2分= 滿意 1分=較弱,新型抗癲癇藥：接近理想的藥代學(xué)特征,Patsalos, Pharmacology & Therapeutics 2000; 85: 77-85,GBP,抗癲癇藥相互作用,-,-,1. Physician's Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Co., 1999

24、. 2. Data on file, Elan Pharmaceuticals, Inc.,聯(lián)合用藥的選擇,1 藥物作用機制的考慮 2 藥代動力學(xué)的考慮 3 副作用的考慮（安全性/耐受性） 4 生活質(zhì)量和認知功能的考慮,經(jīng)典和新型抗癲癇藥物耐受性比較,B.J. Steinhoff. Acta Neurol Scand, 2003(107):87-95,,,X (減輕),X,X,唑尼沙坦,,,,,,X,X,X,可能的

25、藥物間相互作用,,X (減輕),,X,普加巴林,,,X,,左乙拉西坦,X,,,X,X,嚴重的過敏反應(yīng),X,,,,XX (減輕),X,XXX,X (增加),,XX,拉莫三嗪,托吡酯,卡馬西平,X (減輕),,X,加巴噴丁,XX (增加),X,X,丙戊酸,,X,XX,苯妥英,體重增加或減輕,抑郁,情緒和人格改變,鎮(zhèn)靜,認知方面的副反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,抗癇藥物可能出現(xiàn)的副反應(yīng),新一代抗癇藥物相關(guān)的不良事件,Report o

26、f the TTA and QSS Subcommittees of the AAN & AES Neurology 2004;62:1252,左乙拉西坦具有良好的安全性,,? 3項安慰劑對照研究 1023例患者(14-70歲)?部分性發(fā)作患者的添 加治療，常見不良事 件為嗜睡、乏力和頭 暈，常為輕、中度； 長期治療不影響肝、 腎功能及血液生化等 異常,1 Shorvon et al

27、., Epilepsia 2000;41(9):1179-1186；2 Cereghino et al., Neurology 2000;55:236-242； 3 Ben-Menachem et al., Epilepsia 2000;41(10):1276-1283； 4 Betts et al., Seizure 2000;9:80-87； Harden C. Epilepsia. 2001;42 Suppl 4:36-9,上市臨

28、床顯示：左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似,中國注冊臨床研究結(jié)果左乙拉西坦組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似,左乙拉西坦 安慰劑 (N=103,%) (N=103,%) 嗜睡 18 (17.5) 18 (17.5)血小板減少

29、 10 ( 9.7) 10 ( 9.7)頭暈 8 ( 7.8) 14 (13.6)無力 8 ( 7.8) 4 ( 3.9)腹瀉 5 ( 4.9)

30、 2 ( 1.9),,,洪震等,中華神經(jīng)科雜志,2007年3月第40卷第3期,,,新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較,Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres,和傳統(tǒng)抗癲癇藥相比，服用新型抗癲癇藥的患者中，有明顯少的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等) (OR 0.43; P=0.035) ; 和單藥治療相比，聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)

31、(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等)的比例更少(OR 0.66; P=0.299)和出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等)相比, 不出現(xiàn)者前1年在GP 處就診的頻率明顯低(OR 34.87; P<0.001),新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較,Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres,我們可以看出,出現(xiàn)≥1種不良反應(yīng)的患者Logistic回歸結(jié)果,P值,我們可以看出改變

32、處方者,報告AE者明顯多于無AE者(OR 3.82; P=0.038) 無發(fā)作>=1年者明顯少于<1年者(OR 0.40; P=0.022),新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較,Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres,,改變處方的患者Logistic回歸結(jié)果,優(yōu)勢比(95%CI),新藥(N=65) vs 老藥(N=190)

33、,治療手段比較,多藥(N=89) vs 老藥(N=166),存在≥1種不良反應(yīng) vs 不存在),無發(fā)作時間≥1年 vs <1年,全身性發(fā)作 vs 非全身性發(fā)作,LEV單藥療效和傳統(tǒng)AED療效相似,安全性更好,隨機雙盲研究576 位新發(fā)病的成年癲癇患者 (PS或SGTCS)卡馬西平-CR ( 400-1200 mg/d) vs 左乙拉西坦(1000-3000 mg/d)因不良事件減量/停藥者CBZ-CR 23%,LEV16%

34、 (p<.05)對于新診斷的PS或SGTCS來說，左乙拉西坦是一線有效藥物,6個月無發(fā)作率,12 個月無發(fā)作率,Brodie MJ et al; Neurology 2007: 68: 402-408,新型抗癲癇藥物療效和安全性平衡關(guān)系,1 Marson et al., Epilepsia 1997;38(8):859-880 2 Castillo et al., Cochrane Database Syst Rev 20

35、00;(3):CD 002028 3 Chaisewikul et al., Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD0019014 Chadwick et al., Cochrane Database Syst Rev 2002;(2): CD 001416,新型AED添加治療長期療效的比較——薈萃分析,薈萃分析顯示，LEV的6個月無發(fā)作率更高,“組間95%CI無重疊，不同藥物間差

36、異有統(tǒng)計學(xué)意義…”,Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68,6個月無發(fā)作患者比例,,,新型AED添加治療長期安全性的比較——薈萃分析,薈萃分析顯示，LEV的長期治療耐受性更好 “LEV/GBP/LTG較TPM組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義…”,Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68,不良反應(yīng)導(dǎo)致的患者停藥比例%,新型AED添加治療長期保

37、留率的比較——薈萃分析,薈萃分析顯示，藥物治療1年保留率間存在差異： GBP 20-25%, TPM/LTG 40-60%, LEV 60-75%,Zaccara G. Acta Neurol Scand 2006;114:157-68,1年后維持用藥的患者比例%,注：上述符號為不同的臨床研究,,依從性/保留率左乙拉西坦-快速達到治療目標,French J et al. Epilepsia 2005; 46(2): 324-

38、326,,天數(shù),,開始治療,,左乙拉西坦-起始劑量即有效劑量,AEDs 達到有效劑量需要時間左乙拉西坦 0~2 周苯妥英a 4 周丙戊酸 2

39、 周卡馬西平 4 周 拉莫三嗪 8 周托吡酯 6 周唑尼沙胺 4 周,a: 需要監(jiān)測血藥

40、濃度,James A et al. Epilepsia 2001, 42(S4); 28-30Charles L P et al.CNS Drugs 2003; 17(6):405-421,美國癲癇專家共識（2005）,Combination/Add-on Therapy for Idiopathic Generalized Epilepsy: Medication Recommendations,Steven Karceski et

41、 al. Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1–S64,Combination/Add-on Therapy for Symptomatic Localization Related Epilepsy: Medication Recommendations,Steven Karceski et al. Epilepsy & Behavior 7 (2005) S1–S64,美國癲癇專家共識（20

42、05）,聯(lián)合用藥的選擇,1 藥物作用機制的考慮 2 藥代動力學(xué)的考慮 3 副作用的考慮（安全性/耐受性） 4 生活質(zhì)量和認知功能的考慮,“治療的目標應(yīng)該是完全控制驚厥,沒有或只有輕微的副作用,保持正常生活方式.”Fast Facts: EpilepsyHealth Press, 2005. p. 38Martin Brodie, Steve Schachter, Patrick Kwan,藥物治療的新目標,,新

43、型AEDs認知損害輕微,Chapman DP, et al. South Med J. 1997;90:L171-L180.,LEV添加治療, 改善癲癇患者的認知功能,a 基線期與短期評估之間的差異; b基線期與長期評估之間的差異; *p<0.05; **p<0.01;# P值表示基線期與短期評估之間的評分差異 (p值有統(tǒng)計學(xué)意義),Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (

44、2007) xxx–xxx,LEV添加治療, 改善癲癇患者的認知功能,認知功能的改善涉及更多的神經(jīng)行為范疇如手眼協(xié) 調(diào)、空間知覺、思維的靈活等 無論左乙拉西坦開始使用的早晚，認知功能改善作 用持續(xù)存在,Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (2007) xxx–xxx,我們可以看出,LEV添加治療, 改善癲癇患者的生活質(zhì)量,a 基線期與短期評估之間的差異; b基線期與長期

45、評估之間的差異; *p<0.05; **p<0.01;# P值表示基線期與短期評估之間的評分差異 (p值有統(tǒng)計學(xué)意義),HRQOL的改善包括總體QOL，健康狀態(tài)、對發(fā)作的擔心等。這被認為是社 會功能或總體社會功能的一部分； 無論左乙拉西坦開始使用的早晚，這種作用持續(xù)存在,Bo Zhou, et al., Epilepsy & Behavior xxx (2007) xxx–xxx,新型抗癲癇藥精神癥狀發(fā)生率,C

46、ramer et al. Epilepsy & Behavior 2003 4:124-132,新型抗癲癇藥情感事件發(fā)生率(%),以上均為抗癲癇藥和安慰劑比較結(jié)果,,理想的聯(lián)合用藥的特征,No pharmacokinetic interactionsPotentiation of seizure-suppressing effectsInfra-additive toxicity(低毒副作用）,,Improved thera