病理學(xué)腫瘤間質(zhì)與浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系

1、2024/3/24,病理教研室 呂自力,1,腫瘤間質(zhì)與浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系,第一臨床醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室呂自力,2024/3/24,病理教研室 呂自力,2,第一節(jié) 腫瘤間質(zhì),2024/3/24,病理教研室 呂自力,3,The parenchyma: 實(shí)質(zhì)- Neoplastic cells; - Determine biologic behavior; The supporting, non-neoplastic stroma:間質(zhì)

2、- Connective tissue and blood vessels; - Supply blood; - Provide support for the growth of parenchyma cells.,Basic components of neoplasm,2024/3/24,病理教研室 呂自力,4,腫瘤的實(shí)質(zhì)與間質(zhì),腫瘤的組成,2024/3/24,病理教研室 呂自力,5,The contents of neop

3、lasia supporting stroma,Blood vesselsConnective tissueLymphatics tissue,2024/3/24,病理教研室 呂自力,6,（一）血管,腫瘤血管的形態(tài)腫瘤血管的生成過程腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)抗血管生成療法腫瘤壞死的原因,2024/3/24,病理教研室 呂自力,7,1、腫瘤血管形態(tài),腫瘤性血管主要是毛細(xì)血管，小靜脈，小動(dòng)脈。腫瘤血管的主要表現(xiàn)形式為

4、 （1）無血管； （2）血竇樣結(jié)構(gòu)；（3）血管內(nèi)皮增生； （4）血管球樣增生。 惡性腫瘤中血管絕對(duì)數(shù)急劇增多，尤其在腫瘤的邊緣。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,8,2024/3/24,病理教研室 呂自力,9,2024/3/24,病理教研室 呂自力,10,2024/3/24,病理教研室 呂自力,11,2、腫瘤血管生成過程,血管內(nèi)皮基膜溶解內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖內(nèi)皮細(xì)胞管道化，分支

5、形成血管環(huán)形成新的基膜,2024/3/24,病理教研室 呂自力,12,3、腫瘤血管生成調(diào)節(jié),新生血管形成的平衡假說,2024/3/24,病理教研室 呂自力,13,A.腫瘤血管形成因子（TAF）的發(fā)現(xiàn)胚胎組織 移植物血管與宿主相接成年組織 移植在角膜 血管破壞，無血管生成腫瘤組織 宿主血管伸入腫瘤組織,,,,,,,(1) 腫瘤血管刺激因子,2024/3/24,病理教研室 呂自力,

6、14,B.腫瘤血管生成因子的特點(diǎn),來源于腫瘤細(xì)胞，無種屬特異性存在于細(xì)胞漿。誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，刺激毛細(xì)血管形成。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,15,C.腫瘤血管生成刺激因子的成分,生長(zhǎng)因子IL,FGFVEGFPDGFIGFEGFTGF,,,血管膨脹，內(nèi)皮細(xì)胞變形毛細(xì)血管芽生長(zhǎng)毛細(xì)血管開口端封閉,2024/3/24,病理教研室 呂自力,16,VEGF及其受體在新生血管中的作用,增強(qiáng)血管通透性,

7、引起血漿蛋白滲出,為建立新生毛細(xì)血管網(wǎng)提供及基質(zhì).與受體結(jié)合,發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞分裂原的活性,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖.促進(jìn)蛋白水解酶,間質(zhì)膠原酶的活性,促進(jìn)血管構(gòu)建.,2024/3/24,病理教研室 呂自力,17,A.內(nèi)皮抑素(Endostatin) 膠原蛋白18的C-末端非膠原區(qū)內(nèi)的184個(gè)氨基酸片段。 抗腫瘤機(jī)制是：①阻止血管形成因子從腫瘤或其他細(xì)胞釋放；②中和已釋放的血管形成因子；③阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管形成因

8、子的反應(yīng)。,(2) 腫瘤血管形成抑制因子,2024/3/24,病理教研室 呂自力,18,B.栓橋蛋白(Thrombospondin) p53基因表達(dá) p53基因的喪失 + - 栓橋蛋白 VEGF表達(dá) 抗血管生成 血管生成,,,,,,C.血管抑素(Angiostatin) 纖維蛋白溶解酶原內(nèi)的一個(gè)片段。,2

9、024/3/24,病理教研室 呂自力,19,4. 抗腫瘤血管生成療法,,2024/3/24,病理教研室 呂自力,20,※根據(jù)這一理論，抑制新生血管的策略有： ◇拮抗血管生成刺激因子 ◇應(yīng)用血管生成抑制因子 以糾正病理性平衡失調(diào),2024/3/24,病理教研室 呂自力,21,抗腫瘤血管生成治療 多種VEGF抑制劑都具有明顯的抗腫瘤效果，如反義VEGF核苷酸、抗VEG

10、F或其受體的抗體、結(jié)合毒素的抗VEGF受體的抗體、VEGF受體激酶抑制劑等。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,22,血管靶向療法特異性地破壞已存在的血管，從而導(dǎo)致腫瘤壞死血管抑素（20 ?g/g）；內(nèi)皮抑素（10 ?g/g）這兩種物質(zhì)均為機(jī)體正常蛋白質(zhì)的裂解產(chǎn)物，因而不會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)或耐藥性，可反復(fù)使用，而且無毒、副作用。,,2024/3/24,病理教研室 呂自力,23,腫瘤壞死原因：1. 瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度比血管

11、 生長(zhǎng)快2. 腫瘤內(nèi)壓高，血供不夠3. 血管構(gòu)造異常，血供不 均勻4. 細(xì)胞因子如腫瘤壞死 因子,2024/3/24,病理教研室 呂自力,24,,（二）結(jié)締組織 腫瘤結(jié)締組織多少不等，硬癌多，軟癌少。癌有間質(zhì)分隔，肉瘤則沒有（主要為血管）膠原蛋白,2024/3/24,病理教研室 呂自力,26,(二)結(jié)締組織,1.細(xì)胞間物質(zhì)2.細(xì)胞成分,纖維: 膠原纖維, 彈力纖維,網(wǎng)狀纖維,基質(zhì): 纖維連

12、接蛋白,粘蛋白，軟骨素,基底膜: IV型膠原,層粘連蛋白,,纖維母細(xì)胞，間充質(zhì)細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞，肥大細(xì)胞,,2024/3/24,病理教研室 呂自力,27,(1)纖維A.膠原纖維,由癌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞產(chǎn)生，直徑為 1 - 2 μm，有明暗周期性橫紋。膠原纖維分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV、Ⅴ五種類型Ⅰ型見于皮膚、肌腱、骨、韌帶、內(nèi)臟Ⅱ型見于軟骨、椎間盤、 Ⅲ型見于皮膚、血管、內(nèi)臟 IV型見于基底膜Ⅴ型廣泛分布,2024/3/2

13、4,病理教研室 呂自力,28,膠原纖維的結(jié)構(gòu),膠原蛋白鏈中，每隔2個(gè)氨基酸，就有1個(gè)甘氨酸（Gly-x-y）,2024/3/24,病理教研室 呂自力,29,腫瘤結(jié)締組織增生（硬化）原因：1. 癌細(xì)胞分泌結(jié)締組織活性肽 2. 癌細(xì)胞合成分泌膠原 3. 原有組織的塌陷融合4. 宿主合成，以限制腫瘤組織的擴(kuò)展。5. 腫瘤間質(zhì)及邊緣的肉芽樣組織形成。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,30,乳腺硬癌,B.彈力纖維

14、 由癌細(xì)胞和（?。├w維母細(xì)胞產(chǎn)生 意義： 1. 腫瘤早期浸潤(rùn)標(biāo)志 2. 宿主局部防御反應(yīng) 3. 作為預(yù)后的指標(biāo),2024/3/24,病理教研室 呂自力,32,C.網(wǎng)狀纖維（嗜銀纖維） 由纖維母細(xì)胞產(chǎn)生意義：1. 區(qū)別淋巴瘤或未分化癌2. 鑒別神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（陰 性）和肉瘤3. 區(qū)別原位癌或浸潤(rùn)癌4. 鑒別是否血管源性腫瘤,2024/3/24,病理教研室 呂自力,33,血管

15、內(nèi)皮瘤的銀纖維染色,由多種細(xì)胞和瘤細(xì)胞產(chǎn)生，為細(xì)胞周邊蛋白 作用：對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)起組合作用和將細(xì)胞與各種 細(xì)胞外基質(zhì)連接（橋梁作用）。惡性轉(zhuǎn)化的 細(xì)胞表面FN減少，容易脫離原來部位造成 浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞表面FN功能下降的機(jī)理： 1. 局部蛋白酶降解 2. 成分改變或聚合程度改變 3. 結(jié)構(gòu)異常致識(shí)別位點(diǎn)不同 4. 腫瘤細(xì)胞表面FN受體改變

16、,(2)基質(zhì)A.纖維粘連蛋白(Fibronectin),2024/3/24,病理教研室 呂自力,35,纖維粘連蛋白左上：胃高分化腺癌左下：胃低分化腺癌右下：肝細(xì)胞癌,B.粘蛋白 占細(xì)胞外基質(zhì)干重30%，由多個(gè)氨基多糖鏈連在核心蛋白上組成，調(diào)節(jié)水份和離子含量。,(3)基底膜 位于上皮層下，主要由Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和糖蛋白組成。A. Ⅳ型膠原： 六角型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有彈性。,2024/3/2

17、4,病理教研室 呂自力,38,B.層粘連蛋白(Laminin) 由上皮和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，呈十字形，交叉處為受體結(jié)合位點(diǎn)。主要位于癌的基底膜上。,層粘連蛋白受體 腫瘤細(xì)胞LM受體比正常細(xì)胞多，惡性比良性多。封閉LM受體可阻斷腫瘤細(xì)胞與基底膜結(jié)合。,2.間質(zhì)中細(xì)胞成分 (1)纖維母細(xì)胞 (2) 間充質(zhì)細(xì)胞：有分化潛能。 (3) 巨噬細(xì)胞（單核細(xì)胞和組織細(xì)胞）：有吞噬 能力和參與免疫反應(yīng)。(4) 樹狀突細(xì)胞：抗原呈

18、遞細(xì)胞。能攝取、處理 抗原，包括腫瘤性抗原。然后能活化CD4+和CD8+ T 淋巴細(xì)胞，并聚集在腫瘤部位，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，殺傷腫瘤細(xì)胞。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,40,2024/3/24,病理教研室 呂自力,41,(5)肥大細(xì)胞： 增多時(shí)預(yù)后好。 有促進(jìn)血管生長(zhǎng)作用。,,(三)腫瘤間質(zhì)反應(yīng)性細(xì)胞 1. 淋巴細(xì)胞：增多時(shí)預(yù)后好 從惡性腫瘤組織中分離浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要為T淋巴細(xì)胞

19、。經(jīng)在體外用IL-1刺激增生和繁殖，再回輸?shù)皆摶颊叩捏w內(nèi)，可使病人腫瘤減小或使病人的生存率提高。 2. 漿細(xì)胞：產(chǎn)生抗體，負(fù)責(zé)腫瘤體液免疫。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,43,癌組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,44,(四)間質(zhì)化生 間質(zhì)細(xì)胞化生: 軟骨、骨和脂肪。 間質(zhì)細(xì)胞也可惡變成肉瘤（癌肉瘤）。(五)組織液 腫瘤間質(zhì)常有水腫和發(fā)生粘液變性

20、。,第二節(jié) 腫瘤浸潤(rùn),2024/3/24,病理教研室 呂自力,46,2024/3/24,病理教研室 呂自力,47,Infiltration of Tumor,,2024/3/24,病理教研室 呂自力,48,腫瘤浸潤(rùn),一、定義：瘤細(xì)胞從其起源組織不斷遷移，侵入周圍組織的過程稱為浸潤(rùn)。二、腫瘤浸潤(rùn)機(jī)理： 1 機(jī)械壓力作用 2 瘤細(xì)胞遷移和化學(xué)趨化性 3 細(xì)胞外基質(zhì)的酶解,（一）機(jī)械壓力作用 瘤細(xì)

21、胞快速增生，并向周圍阻力低處擠壓、遷移，造成局部浸潤(rùn)。不能成立的理由：1. 小堆惡性瘤細(xì)胞可呈明顯浸潤(rùn)（如乳腺癌）。2. 惡性腫瘤早期即可浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。3. 體外無機(jī)械壓力下可見瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。,腫瘤浸潤(rùn)機(jī)理,（二）瘤細(xì)胞遷移和化學(xué)趨化性 瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)活躍，胞漿突起鉆入并撬開組織。 C5分解物對(duì)瘤細(xì)胞有化學(xué)趨化性。 1. 炎癥區(qū)轉(zhuǎn)移。 2. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)

22、。 骨質(zhì)吸收因子有趨向作用（骨轉(zhuǎn)移）。,（三）細(xì)胞外基質(zhì)的酶解 惡性腫瘤細(xì)胞分泌蛋白酶活性顯著增加。腫瘤浸潤(rùn)外基質(zhì)三步過程：1.瘤細(xì)胞特異性受體與LM和FN結(jié)合，粘附。2.分泌蛋白酶（原），降解外基質(zhì)。3.瘤細(xì)胞遷入外基質(zhì)區(qū)。上述過程中降解和遷移反復(fù)進(jìn)行，造成浸潤(rùn),1. 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶作用（1）尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)+ uPA受體

23、 ↓ 纖溶酶原 → 纖溶酶 ↓ 膠原酶原 → 膠原酶 ↓ 降解膠原、FN、LM等,2024/3/24,病理教研室 呂自力,53,(2)基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP 包

24、括膠原酶 ( collagenase )、明膠酶(gelatinase)、基質(zhì)溶素(stromallysin)、彈力蛋白酶(elastinase)等。 MMP與許多生理和病理過程都有關(guān)。例如傷口愈合、骨重建、子宮內(nèi)膜溶解、滋養(yǎng)層植入、血管生成、慢性炎癥和各種退化性疾病、腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,54,MMP結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)∶ ①酶分子含有Ca2+和Zn2+，因此可被螯合劑所抑制； ②以

25、酶原形式出胞，需要被激活才具有蛋白溶解活力； ③可被金屬蛋白酶組織抑制劑( TIMP )所抑制；,2024/3/24,病理教研室 呂自力,55,MMP及其底物MMP 1 膠原酶 原纖維膠原MMP 2 明膠酶A IV, V型膠原fibronectinMMP 3 基質(zhì)溶素1 laminin, fibronectinMMP 7 基質(zhì)溶素 l

26、aminin, fibronectinMMP 8 膠原酶 原纖維膠原MMP 9 明膠酶A IV, V型膠原MMP10 基質(zhì)溶素2 laminin, fibronectin MMP11 基質(zhì)溶素3 Serpin MMP12 彈力蛋白酶 彈力蛋白MMP13 膠原酶3 原纖維膠原,,,2024/3/24,病理教研室 呂自力

27、,56,MMP-14 膜型金屬蛋白酶 Ⅳ、Ⅴ型膠原，F(xiàn)nMMP-15MMP-16 膜型金屬蛋白酶 MMP其他成員激活MMP-17 和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)MMP-18 膠原酶 纖維膠原MMP-19 未歸類MMP-20 未歸類 參與牙釉質(zhì)降解MMP-21

28、 未歸類MMP-22 未歸類MMP-23 未歸類MMP-24 未歸類,,,,,（3）組織蛋白酶B 膠原、LM粘蛋白 降 解 活化膠原酶原成為膠原酶 （4）粘蛋白酶：糖苷酶 水解氨基多糖側(cè)鏈

29、 蛋白酶 水解中心區(qū)蛋白,,,,,,,2.基底膜的降解1）粘附 瘤細(xì)胞依賴受體與LM和FN結(jié)合，再與Ⅳ型 膠原連接。粘附于基底膜。2）酶解 分泌膠原酶，裂解Ⅳ型膠原的六角型結(jié)構(gòu)， 基底膜對(duì)組織蛋白酶 B 和纖溶酶也很敏感3）遷移，存活。,3.間質(zhì)膠原纖維的降解 瘤細(xì)胞分泌間質(zhì)膠原酶，裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原分子的3/4和1/4交界處，裂解后的片斷在明膠

30、酶和中性蛋白酶作用下進(jìn)一步降解。,4.非膠原性基質(zhì)成分的降解 瘤細(xì)胞分泌糖苷酶降解LM、FN、蛋白聚糖的碳水化合物成分。 蛋白質(zhì)部分則由非特異性蛋白酶完成。,四、細(xì)胞外基質(zhì)降解與瘤細(xì)胞的遷移 局部水腫和基質(zhì)溶解是腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的良好環(huán)境。不少物質(zhì)的裂解產(chǎn)物（C5）對(duì)瘤細(xì)胞有趨化作用。 浸潤(rùn)性癌細(xì)胞周圍的透明質(zhì)酸濃度比腫瘤內(nèi)高 3倍。透明質(zhì)酸選擇性沉積可成為

31、浸潤(rùn)通道，瘤細(xì)胞透明質(zhì)酸受體與細(xì)胞遷移有關(guān)。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,62,常見浸潤(rùn)相關(guān)基因,E-鈣黏素:介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附，維持組織結(jié)構(gòu)的極性和完整性.低表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn)。CD44V6:黏附分子,高表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn).VEGF:刺激血管形成，增加通透性,高表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn)。uPA:溶解基質(zhì)MMPs:降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜,2024/3/24,病理教研室 呂自力,63,腫瘤浸潤(rùn)相關(guān)基因,MIF:誘導(dǎo)p53失

32、活,增加血管生成，降解基質(zhì)HER-2:調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,活化,移動(dòng)COX-2:促進(jìn)血管生成,上調(diào)VEGF, PDGF, FGF的功能LN:層粘連蛋白,腫瘤浸潤(rùn)時(shí)被破壞.骨橋蛋白和骨連接蛋白:參與細(xì)胞遷移.Syndecan:參與細(xì)胞與基質(zhì),細(xì)胞-細(xì)胞黏附,2024/3/24,病理教研室 呂自力,64,常見標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞指標(biāo),CD34CD31VIIICD105,2024/3/24,病理教研室 呂自力,65,第 三 節(jié) 腫

33、瘤 轉(zhuǎn) 移,2024/3/24,病理教研室 呂自力,66,,內(nèi)容,腫瘤轉(zhuǎn)移概述腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)影響腫瘤轉(zhuǎn)移的因素阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展方向,2024/3/24,病理教研室 呂自力,67,一、腫瘤轉(zhuǎn)移概述,Metastasis：The development of secondary implants discontinuous with the primary tumor, possibly in remo

34、te tissuesSecondary implants：轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)現(xiàn)： Recamer (1892)乳腺癌轉(zhuǎn)移 Thiersch (1895)子宮頸癌轉(zhuǎn)移,2024/3/24,病理教研室 呂自力,68,二、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程,（一）腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機(jī)制1、早期原發(fā)癌生長(zhǎng)2、腫瘤血管生成3、腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)4、進(jìn)入脈管系統(tǒng)5、瘤栓形成6、繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)7、轉(zhuǎn)移瘤繼續(xù)擴(kuò)散,2024

35、/3/24,病理教研室 呂自力,69,（二）腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入繼發(fā)器官的步驟,腫瘤細(xì)胞錨定粘附。 選擇素系列黏附因子, CD44及其變異片段腫瘤細(xì)胞逸出脈管系統(tǒng)。 蛋白溶解酶腫瘤細(xì)胞定位生長(zhǎng)。 生長(zhǎng)因子，自分泌,旁分泌轉(zhuǎn)移的休眠。 機(jī)體免疫功能和腫瘤血管生成缺如,2024/3/24,病理教研室 呂自力,70,（三）腫瘤轉(zhuǎn)移的類型,1、Hematogenous2、Lymphatic 3、Seeding

36、,2024/3/24,病理教研室 呂自力,71,1、Hematogenous spread 轉(zhuǎn)移形成的步驟：（1）瘤細(xì)胞與原發(fā)瘤脫離 A、瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增加(Ca++↓)。 B、瘤細(xì)胞同質(zhì)粘附力下降 瘤細(xì)胞表達(dá)的表面粘附蛋白(如E-鈣粘素)下調(diào)。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,72,C、瘤細(xì)胞異質(zhì)粘附力增加整合素 能與Ⅰ、Ⅳ型膠原、LM、FN、纖維蛋白原等結(jié)合，促進(jìn)腫瘤的浸

37、潤(rùn)轉(zhuǎn)移。CD44 是一種跨膜的透明質(zhì)酸受體，與細(xì)胞外基質(zhì)中的配體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)和游走性改變，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,73,（2.）局部浸潤(rùn)細(xì)胞外基質(zhì) 瘤細(xì)胞遷移能力（胞漿突起鉆入基質(zhì)和杠桿作用） 化學(xué)趨化作用 基質(zhì)溶解酶的酶解 腫瘤細(xì)胞的增殖,2024/3/24,病理教研室 呂自力,74,（3. ）穿透血管壁,2024/3/24,病理教研室

38、呂自力,75,3/24/2024,75,（4. ）在循環(huán)中存活 瘤細(xì)胞侵入血管、增殖、脫落成為瘤栓子。 機(jī)體抗體和自然殺傷細(xì)胞對(duì)瘤細(xì)胞的殺傷。 瘤細(xì)胞抗擠壓能力與細(xì)胞表面唾液酸含量有負(fù)相關(guān)（與細(xì)胞周期有關(guān)）。因此成團(tuán)比單個(gè)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移成功率高。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,76,,,血管中的癌栓,2024/3/24,病理教研室 呂自力,77,肉瘤的血道轉(zhuǎn)移,2024/3/24,病理教研

39、室 呂自力,78,（5.） 與血管內(nèi)皮粘附及瘤細(xì)胞血栓形成 瘤細(xì)胞表面有纖連蛋白（FN）受體，與FN形成的橋接作用。 瘤細(xì)胞血栓形成，造成微循環(huán)缺氧，血管內(nèi)膜受損。癌細(xì)胞分泌的癌凝固因子也參與這一過程。 機(jī)體抗凝機(jī)制（如分泌纖溶酶原激活物）使癌栓形成受阻。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,79,3/24/2024,79,2024/3/24,病理教研室 呂自力,80,（6. ）基

40、底膜浸潤(rùn)及局部轉(zhuǎn)移灶形成 瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，粘附、溶解和穿破基底膜，形成微轉(zhuǎn)移灶。 （7. ）轉(zhuǎn)移瘤形成 微轉(zhuǎn)移灶血供獲得─腫瘤血管形成因子 腫瘤間質(zhì)形成─瘤細(xì)胞分泌結(jié)締組織活性肽和合成膠原的脯氨酰羥化酶。 甲狀旁腺素、前列腺素、破骨細(xì)胞激活因子 以及局部組織損傷等因素均有利于轉(zhuǎn)移瘤形成。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,81,經(jīng)上述各步驟，已有99.9%的

41、瘤細(xì)胞死亡，僅0.1%存活，因而血液中有瘤細(xì)胞不一定有轉(zhuǎn)移。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,82,2024/3/24,病理教研室 呂自力,83,2. Lymphatic spread1. ）瘤細(xì)胞對(duì)淋巴管的侵入淋巴管基底膜不完整，內(nèi)皮細(xì)胞間有裂隙。瘤細(xì)胞的阿米巴運(yùn)動(dòng)。 組織中強(qiáng)大的淋巴流沖擊。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,84,2. ）淋巴管內(nèi)瘤細(xì)胞的運(yùn)行瘤細(xì)胞瘤栓 淋巴結(jié)

42、 淋巴結(jié) 邊緣竇→增殖→侵犯髓質(zhì) 鄰近淋巴結(jié) ↓ 胸導(dǎo)管 血道轉(zhuǎn)移,,,,,,,2024/3/24,病理教研室 呂自

43、力,85,3.） 淋巴結(jié)屏障功能和免疫作用 機(jī)械過濾。 竇性組織細(xì)胞增生。 皮質(zhì)旁T淋巴細(xì)胞增生。4.）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移形態(tài)學(xué) 早期在淋巴結(jié)包膜內(nèi)，后期與多個(gè)淋巴結(jié)及周圍組織粘連。 淋巴結(jié)大小不是轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,86,3/24/2024,the department of pathology,86,2024/3/

44、24,病理教研室 呂自力,87,3/24/2024,the department of pathology,87,2024/3/24,病理教研室 呂自力,88,3、種植性轉(zhuǎn)移 當(dāng)體腔內(nèi)器官腫瘤蔓延至器官表面并脫落，種植在其它器官上形成轉(zhuǎn)移瘤 1.）腹腔 如胃癌→卵巢，形成Krukenberg瘤 2.）胸腔 如肺癌→胸膜 3.）顱腔 小腦髓母細(xì)胞瘤→脊髓,2024/3/24,病理教研室 呂自力,8

45、9,3/24/2024,the department of pathology,89,2024/3/24,病理教研室 呂自力,90,3/24/2024,the department of pathology,90,Krukenberg tumor,2024/3/24,病理教研室 呂自力,91,3/24/2024,91,2024/3/24,病理教研室 呂自力,92,3/24/2024,92,,2024/3/24,病理教研室 呂自力,93,

46、3/24/2024,93,（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性,1、腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性規(guī)律。 （1）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官親和性 如：肺癌→腦、腎上腺 甲狀腺 癌、腎癌、前列腺癌→骨 乳腺癌→肺、肝、骨、卵巢、腎上腺 神經(jīng)母細(xì)胞瘤→肝、腎上腺 心、脾和肌肉不易發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤,2024/3/24,病理教研室 呂自力,94,（2） 機(jī)械學(xué)說：

47、 沿血循環(huán)或淋巴引流轉(zhuǎn)移。 （3）種子和土壤學(xué)說： 血供豐富（如肺和肝臟）和生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)（如肝臟）。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,95,2. 腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性： 同一腫瘤由具有不同生物學(xué)特性的瘤細(xì)胞克隆組成，即為異質(zhì)性。 瘤組織出現(xiàn)具有不同生物學(xué)行為的細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞亞群的浸潤(rùn)性、生長(zhǎng)率、轉(zhuǎn)移能力、核型、對(duì)激素的反應(yīng)、對(duì)抗癌藥物的敏感性均不同。,2024/3/24,病理教

48、研室 呂自力,96,,（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性,3、組織器官微循環(huán)差異性。 原發(fā)腫瘤臟器: 不同的腫瘤細(xì)胞移植于相同的臟器 繼發(fā)轉(zhuǎn)移臟器: 相同腫瘤細(xì)胞移植于不同的臟器,2024/3/24,病理教研室 呂自力,97,,（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性,4、參與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性的相關(guān)因素（1）影響腫瘤細(xì)胞與繼發(fā)臟器脈管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的因素。IL：IL-1與TNFα---促進(jìn)轉(zhuǎn)移肺癌與脈管

49、內(nèi)皮結(jié)合（2）化學(xué)趨化因子 腦提取液：趨化黑色素瘤B16-Br2和乳腺癌MCF-7細(xì)胞到腦,2024/3/24,病理教研室 呂自力,98,3/24/2024,98,（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性,4、參與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性的相關(guān)因素 （3）臟器相關(guān)免疫狀態(tài) NK（自然殺傷）、LAK（淋巴因子激活殺傷細(xì)胞）、TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞） （4）其他因素生長(zhǎng)因子：FGF，MGF， EGFR,2024/3/24,病理教研室

50、呂自力,99,,腫瘤轉(zhuǎn)移的規(guī)律性,2024/3/24,病理教研室 呂自力,100,,腫瘤轉(zhuǎn)移好發(fā)部位與原發(fā)腫瘤,2024/3/24,病理教研室 呂自力,101,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位與原發(fā)腫瘤,2024/3/24,病理教研室 呂自力,102,3/24/2024,102,三、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ),（一）基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移抑制基因 1.轉(zhuǎn)移基因∶指可誘發(fā)或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能的基因，稱轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)基因。如

51、ras, mos, fes, fms, src, myc, fos, erb-B-2, p53(變異型)，CD44（變異型）。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,103,2.轉(zhuǎn)移抑制基因∶nm23：1)低轉(zhuǎn)移的黑色素細(xì)胞 nm23的RNA水平比高轉(zhuǎn) 移細(xì)胞高10倍。 2)將nm23 cDNA轉(zhuǎn)染高轉(zhuǎn)移的黑色素瘤細(xì)胞， 其轉(zhuǎn)移能力降低90%，成瘤率也降低。3)nm23抑制轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要是使瘤細(xì)胞對(duì)一些生長(zhǎng)因子不敏

52、感，如TGF 4)nm23-H1等位基因缺失與否對(duì)腫瘤患者術(shù)后是 否發(fā)生轉(zhuǎn)移有預(yù)示作用。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,104,3. 金屬蛋白酶組織抑制劑基因（TIMP） TIMP有3種，分別為-1、-2、-3，均為糖蛋白，能與膠原酶和其它活化的基質(zhì)溶解酶以1:1比例結(jié)合使其活性降低：主要作用為： 1） 阻止腫瘤的局部生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。 2）促使腫瘤細(xì)胞凋亡

53、。 3）抑制新生血管的形成，阻止繼發(fā)灶的形成。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,105,,（二）黏附因子改變與轉(zhuǎn)移,1、細(xì)胞之間的黏附 相同細(xì)胞之間：鈣連接素 不同細(xì)胞之間2、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附3、黏附因子分類（1）整合素（2）鈣連素（3）選擇素（4）免疫球蛋白類,2024/3/24,病理教研室 呂自力,106,四、影響轉(zhuǎn)移發(fā)生的因素腫瘤細(xì)胞從發(fā)生到轉(zhuǎn)移需要具備:(1)生長(zhǎng)增殖

54、(2)轉(zhuǎn)移潛能(3)免疫逃逸,2024/3/24,病理教研室 呂自力,107,四、影響轉(zhuǎn)移發(fā)生的因素1.腫瘤1）腫瘤的大?。[匿癌：在原發(fā)癌細(xì)小甚至不 能發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移）2）腫瘤生長(zhǎng)速度3）腫瘤分化程度（基底細(xì)胞癌除外）4）組織學(xué)類型： 甲狀腺濾泡癌多血道轉(zhuǎn)移 甲狀腺乳頭狀腺癌多淋巴道轉(zhuǎn)移,2024/3/24,病理教研室 呂自力,108,2.機(jī)體1）免疫因素： 胸腺切除

55、 抗淋巴細(xì)胞血清 免疫刺激劑（卡介苗） 巨噬細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞 2）激素： ACTH，垂體生長(zhǎng)激素，皮質(zhì)酮均促進(jìn)轉(zhuǎn)移作用，如一些腫瘤細(xì)胞具有性激素受體( 乳腺癌和前列腺癌有激素受體)。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,109,3）凝血機(jī)理： 凝血因子促進(jìn)轉(zhuǎn)移。 抗凝因子抑制轉(zhuǎn)移。4）組織損傷 轉(zhuǎn)移瘤易發(fā)生在組織損傷處。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,110

56、,,五、阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展方向,（一）腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療策略增強(qiáng)宿主抗癌免疫恢復(fù)或增強(qiáng)抑瘤基因的功能阻斷癌基因增強(qiáng)化療及放療敏感性細(xì)胞基因殺傷效應(yīng),2024/3/24,病理教研室 呂自力,111,,,腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療,轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞nm23通過基因轉(zhuǎn)染改變腫瘤細(xì)胞tPA/uPA的活性反義Ras,2024/3/24,病理教研室 呂自力,112,,,（二）血管生成抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移,血小板因子4(PF4)：拮抗FGF

57、，促進(jìn)TNF-a TNP-470血小板反應(yīng)素-1（TSP-1）糖蛋白，抑制血管生長(zhǎng)素對(duì)各種活性因子的刺激,2024/3/24,病理教研室 呂自力,113,,,（三）細(xì)胞黏附因子抑制劑與抗腫瘤治療,整合素抑制劑： FK506、環(huán)孢素 整合素參與腫瘤與內(nèi)皮和血小板黏附EGFR抑制劑： EGFR拮抗E-鈣黏附素 E-鈣黏附素參與腫瘤細(xì)胞之間的黏附,2024/3/24,病理教研室 呂自力,114,思考題,腫瘤間質(zhì)的

58、成分及其作用？影響腫瘤浸潤(rùn)的基因有哪些？腫瘤擴(kuò)散的途徑有哪些？腫瘤轉(zhuǎn)移的基本步驟如何？參與腫瘤轉(zhuǎn)移的基因有哪些？VEGF, Edostatin, TIMP, MMP, nm23等基因的作用。,2024/3/24,病理教研室 呂自力,115,3/24/2024,the department of pathology,115,THANKS！,謝 謝！,放映結(jié)束 感謝各位的批評(píng)指導(dǎo)！,讓我們共同進(jìn)步,知識(shí)回顧Knowledge R