雙膦酸鹽治療推薦

1、SRE是MM患者的一個(gè)嚴(yán)重問題,SRE,骨相關(guān)事件.a. 21-monthdata (including osteolytic lesions) except for surgical intervention and spinal compression, for which only 9-month data are available from placebo arm of randomized study.BerensonJ

2、R, et al. J Clin Oncol. 2019;16:593-602.,N=179,51%,37%,34%,3%,5%,,雙膦酸鹽（BP）,SaadF, et al. Eur Urol. 2019;45(1):26-34.,骨,前體細(xì)胞,成熟的破骨細(xì)胞,前列腺素和其他因子,骨并發(fā)癥,雙膦酸鹽,抑制遷移,誘導(dǎo)凋亡,BP用于MM患者的雙盲臨床試驗(yàn),,BP = 雙膦酸鹽; CLO = 氯屈膦酸; IBN = 伊班膦酸; IV = 靜

3、脈用藥; MM = 多發(fā)性骨髓瘤; NE = 未評(píng)估; PAM = 帕米膦酸; PO = 口服; ZOL = 唑來膦酸.a MM患者數(shù)。b SRE包括新的溶骨性病變、 脊椎和非脊椎骨折以及需要對(duì)骨進(jìn)行放療或手術(shù)治療。c 事后分析顯示，進(jìn)入研究時(shí)無脊椎骨折的患者中，接受CLO治療患者的生存期(中位生存期為23個(gè)月)較安慰劑組顯著延長(zhǎng)。d PAM組中更晚期疾病患者的生存期顯著延長(zhǎng)(中位生存期分別為21和14個(gè)月；經(jīng)校正基線血清?2-

4、微球蛋白和東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)后P = .041 )e 在基線骨特異性堿性磷酸酶水平升高的患者亞組中， ZOL的生存獲益好于PAM。Adapted from Terpos E, et al. Ann Oncol. 2009;20:1303-1317. Additional data from Gimsing P, et al. Lancet Oncol. 2019;11:973-982.,,Morgan GJ, et al. La

5、ncet. 2019;376(9757):1989-2019.,有利于ZOL,有利于 PAM,,,,,,風(fēng)險(xiǎn)比（ZOL 4 mg vs PAM）,ZOL在MM患者中減少SRE的有效性與PAM相當(dāng),MRC骨髓瘤IX：設(shè)計(jì),,,,,,,,,,適合移植患者,氯屈膦酸CVAD,唑來膦酸CVAD,氯屈膦酸C-TD,唑來膦酸C-TD,MEL-200ASCT,–Thal,+Thal,不適合移植患者,氯屈膦酸MP,唑來膦酸MP,氯屈膦酸

6、C-TDa,唑來膦酸C-TDa,最大應(yīng)答,–Thal,+Thal,主要終點(diǎn): PFS, OS, ORR次要終點(diǎn): 至首次發(fā)生SRE的時(shí)間, SRE發(fā)生率, 安全性和QoL唑來膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO),CVAD,環(huán)磷酰胺(500 mg第1、5和15天口服),長(zhǎng)春新堿(0.4 mg/d 第1-4天靜脈注射),多柔比星(9 mg/m2/d第1-4天),地塞米松(40 mg/

7、d 第1-4、13-15天口服，每周3次); C-TD,環(huán)磷酰胺(500 mg第1、9和15天口服), 沙利度胺(100-200 mg/d),地塞米松(40 mg/d第1-4、12-15天口服，每周3次); C-TDa是C-TD除了沙利度胺50-200 mg/d,地塞米松20 mg/d第1-4、15-18天，每周4次外的; MP,美法侖(7 mg/m2),潑尼松龍(40 mg)口服4天; Thal, 沙利度胺 (50 mg/d); P

8、FS, 無疾病進(jìn)展生存率; ORR, 總體應(yīng)答率; OS, 總體生存率, SRE, 骨骼相關(guān)性事件; QoL, 生活質(zhì)量。,N = 1,960,隨機(jī),隨機(jī),隨機(jī),隨機(jī),繼續(xù)治療至疾病進(jìn)展,Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,P < .00002,P = .37,發(fā)生SRE的患者, %,P < .0001,P = .070,P < .001,P = .040,P = .29,縮寫: CLO,

9、氯屈膦酸; SRE, 骨骼相關(guān)性事件; ZOL, 唑來膦酸. SRE定義為椎骨骨折、其他骨折、脊髓受壓及需放射或外科手術(shù)治療的骨性疾病或者出現(xiàn)新發(fā)的溶骨性病灶。Morgan GJ, et al. Lancet Oncol. 2019;12(8):743-752.,MRC骨髓瘤IX— 與CLO相比，ZOL降低各種類型SRE,除HCM外的任何SRE,放療,新病灶,骨手術(shù),脊椎骨折,其他骨折,脊椎壓迫,35.3,27,21.6,9.7,

10、4.7,5.9,5,9,5.1,6.7,4.6,1.9,1.3,MRC骨髓瘤IX： ZOL在維持治療期間對(duì)SRE的減少優(yōu)于CLO,Davies F, et al. ASCO 2019. Abstract 8011.,,,MRC骨髓瘤IX： 與CLO相比， ZOL降低SRE，無論基線時(shí)是否存在骨病,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,,,縮寫: CLO, 氯屈膦酸; SRE, 骨骼相關(guān)性事件; ZO

11、L, 唑來膦酸. SRE定義為椎骨骨折、其他骨折、脊髓受壓及需放射或外科手術(shù)治療的骨性疾病或者出現(xiàn)新發(fā)的溶骨性病灶。,基線時(shí)有骨病,基線時(shí)無骨病,,,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,距離隨機(jī)化的時(shí)間，月,累積發(fā)生率函數(shù),SREs/患者,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,距離隨機(jī)化的時(shí)間，月,累積發(fā)生率函數(shù),SREs/患者,CLO,ZOL,C

12、LO,ZOL,突顯治療所有患者的重要性，無論是否發(fā)生骨骼病變,Morgan et al.EHA 2019 abs 0562,43%34%,P = .0038,17%,9%,P = .0068,Cochrane薈萃分析,Mhaskar R, et al. Cochrane Database Syst Rev.2019;5:CD003188.,在MM患者中使用雙膦酸鹽可減少病理性椎骨骨折、SRE和疼痛。假設(shè)未經(jīng)治療的情況下椎骨骨折的

13、風(fēng)險(xiǎn)為20%-50%，在1名MM患者中預(yù)防椎骨骨折的發(fā)生應(yīng)治療8-20名患者。假設(shè)未經(jīng)治療的情況下疼痛緩解的風(fēng)險(xiǎn)為31%-76%，在1名MM患者中減少疼痛應(yīng)治療5-13名患者。未經(jīng)治療的情況下發(fā)生SRE的風(fēng)險(xiǎn)為35%-86%，在1名MM患者中預(yù)防SRE的發(fā)生應(yīng)治療6-15名患者。無證據(jù)表明某種含氮雙膦酸鹽（ZOL、PAM、IBA）更具優(yōu)勢(shì)。然而，ZOL在改善OS方面優(yōu)于安慰劑和CLO。,IMWG指南 2019：何時(shí)開始BP

14、治療？,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2019;inpress.,接受抗骨髓瘤治療的患者，無論常規(guī)影像學(xué)存在（A級(jí)）或不存在（B級(jí)）溶骨性病變，均應(yīng)開始雙膦酸鹽治療；存在骨髓瘤所致的骨質(zhì)疏松（A級(jí)）或骨量減少（C級(jí)）的患者也應(yīng)開始雙膦酸鹽治療。靜脈ZOL和PAM在減少M(fèi)M患者SRE方面顯示出相似的療效，被推薦用于預(yù)防活動(dòng)性MM患者SRE的發(fā)生（A級(jí)）。相較于CLO，靜脈ZOL被優(yōu)先推薦，因其在預(yù)

15、防SRE方面更有效（A級(jí)）,雙膦酸鹽抗腫瘤效應(yīng)的臨床證據(jù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,類別,CLO,PLA,患者, %,CLO 事件,Logrank 方差O-E O-E,事件年發(fā)生率比值,比值 (95% CI)CLO:PLA,減少%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,基線椎骨,無骨折骨折總體,74.096.687.9

16、,92.593.192.9,–15.36.4–8.9,31.054.185.1,39–139.9,McCloskey EV, et al. Br J Haematol.2019;113(4):1035-1043.,CLO改善MM患者亞組的OS,有利于CLO,不利于CLO,CLO vs 安慰劑用于MM患者的前瞻性研究?jī)芍委熃M患者中位OS相似（34 vs 36個(gè)月；P=0.3

17、8）基線無椎骨骨折的患者（n=153）中，CLO顯著改善OS(59 vs 37個(gè)月；P=0.004),,MRC骨髓瘤IX— ZOL通過潛在抗腫瘤機(jī)制顯著延長(zhǎng)MM患者生存期,縮寫: CLO, 氯屈膦酸; ZOL, 唑來膦酸. * Log-rank, 按治療方式分層.a 校正治療方案（強(qiáng)化與非強(qiáng)化）的Kaplan-Meier分析.,處于危險(xiǎn)的患者數(shù)：,ZOL,981,806,675,418,222,79,3,CLO,979,776,6

18、42,399,208,69,0,Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,在治療≥2年的患者中，與CLO相比，ZOL顯著改善OS,MorganG, et al . Blood2019;119:5374-83.,ZOL改善MM患者OS獨(dú)立于SRE的減少,風(fēng)險(xiǎn)降低,危險(xiǎn)比 (ZOL vs CLO),,,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,,P 值,,,,,.

19、0118,0.842,16%,OS,.0179,12%,,,0.883,PFS,與CLO相比，ZOL顯著降低死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)16%(HR = 0.842; 95% CI = 0.736, 0.963; P = .0118),Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,,,.0178,0.850,15%,(經(jīng)SRE校正),有利于 ZOL,有利于 CLO,IMWG指南2019：治療持續(xù)時(shí)間,對(duì)于全部活動(dòng)性MM患者，雙膦酸鹽

20、應(yīng)間隔3-4周給藥（A級(jí)）。在接受>2年雙膦酸鹽治療的患者中，ZOL改善OS和減少SRE的療效優(yōu)于CLO；因此對(duì)于未獲得CR或vgPR的患者應(yīng)持續(xù)給藥直至進(jìn)展，并在復(fù)發(fā)時(shí)繼續(xù)給藥（B級(jí)）。PAM無類似證據(jù)。對(duì)于處于CR/vgPR的患者，BP治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確；專家同意給予BP至少12個(gè)月直至24個(gè)月而后由醫(yī)師自行決定（D級(jí)；專家共識(shí)）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2019;i

21、npress.,IMWG指南2019：無癥狀的骨髓瘤 & MGUS,雙膦酸鹽被推薦用于低、中危無癥狀的MM如果DXA掃描確認(rèn)骨質(zhì)疏松，劑量與骨質(zhì)疏松癥患者相同（C級(jí)）。對(duì)于高危無癥狀的MM，如果不能區(qū)分MM相關(guān)還是年齡相關(guān)的骨質(zhì)喪失，治療醫(yī)師應(yīng)考慮使用與癥狀性MM相同的雙膦酸鹽劑量和用法，尤其是對(duì)于存在異常MRI的患者（D級(jí)，專家共識(shí)）。雙膦酸鹽被推薦用于MGUS中骨質(zhì)疏松的治療，劑量與用于骨質(zhì)疏松癥患者相同（C級(jí)）。MGU

22、S患者應(yīng)考慮DXA掃描，因其相較于同年齡段的對(duì)照組骨相關(guān)事件報(bào)道增加（B級(jí)）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2019;inpress.,唑來膦酸與帕米膦酸均耐受性良好,常見不良事件包括骨痛、惡心、乏力、發(fā)和嘔吐（無論是否與研究藥物有關(guān)）感染、關(guān)節(jié)痛/肌痛、血細(xì)胞減少、發(fā)熱、眼病、電解質(zhì)紊亂和注射部位反應(yīng)（研究藥物相關(guān)）ZOL 4mg組和PAM 90mg組的腎臟安全性特征無顯著差異對(duì)腎功能的影響

23、取決于劑量和輸注頻率病例具有一過性和可控性,Rosen LS, et al. Cancer.2019;98(8):1735-1744..,MRC骨髓瘤IX：雙膦酸鹽的不良反應(yīng),Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021,,,,,,IMWG指南2019：腎衰患者,輕、中度腎功能不全的患者（CrCl：30-60mL/min）應(yīng)接受ZOL或CLO減量治療。推薦不改變ZOL的輸注時(shí)間。輕、中度腎功能不全的患者接受PAM

24、時(shí)應(yīng)輸注4小時(shí)。CrCl<30mL/min的患者不推薦接受PAM和ZOL治療出現(xiàn)腎臟問題的患者應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至CrCl恢復(fù)到基線值±10%,TerposE, et al. J Clin Oncol. 2019;inpress.,,,,,根據(jù)CrCl調(diào)整BP劑量,Terposet al. Ann Oncol 2009;20:1303-17,ONJ的防治,,,ONJ的臨床表現(xiàn)和診斷,ONJ的診斷,恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估和口腔

25、護(hù)理6周后無愈合跡象無下頜轉(zhuǎn)移或放射性骨壞死證據(jù),Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;62(2):148-152.,ONJ：特征,Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;62:148. Zervas K et al. Br J Haematol. 2019;134:620.,,抗生素預(yù)防可顯著

26、降低ONJ的發(fā)生率,與未采取預(yù)防措施的患者相比，抗生素預(yù)防顯著降低在BP治療期間接受高危牙科操作患者的ONJ發(fā)生率（0% vs 15%，P=0.012）,Montefusco V, et al . Leuk Lymphoma. 2019;49(11):2156-2162.,,,經(jīng)驗(yàn)更新（1）,238名患者至少接受一劑ZOL僅接受ZOL至少在第一次接受ZOL6個(gè)月后存活從2019年開始采取預(yù)防措施所有患者均由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的頜面部

27、專家和1名牙科醫(yī)師進(jìn)行ONJ評(píng)估所有患者中位隨訪3年（0.5-11年）中位輸注ZOL17次（1-107次）,25名患者發(fā)生ONJ,10.5%,經(jīng)驗(yàn)更新（2）,發(fā)生ONJ的患者ZOL中位輸注25次（6-79次），未發(fā)生ONJ的患者中位輸注15次（P<0.001）發(fā)生ONJ的患者中位相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI）為1次/5周，未發(fā)生ONJ的患者RDI為1次/8周（P<0.001）ZOL首次輸注至發(fā)生ONJ的中位時(shí)間為30個(gè)月

28、（6-122個(gè)月）,ONJ的累積發(fā)生率,導(dǎo)致因MM死亡的一項(xiàng)競(jìng)爭(zhēng)性事件,死亡的累積發(fā)生率,ONJ的累積發(fā)生率,Months,With event,0 20 40 60 80 100 120,0.0 0.2 0.4 0.6 0.8,62%（60/97）的患者ONJ治愈且未復(fù)發(fā)12

29、名患者（12%）治愈后復(fù)發(fā)25名患者（26%）在至少9個(gè)月的隨訪期間ONJ未獲治愈12名患者中的6名在雙膦酸鹽再次給藥后ONJ復(fù)發(fā)與自然發(fā)生ONJ的患者相比，牙科手術(shù)引起的ONJ患者痊愈后再次給予BP較少出現(xiàn)復(fù)發(fā)或不能治愈的病變（p=0.007）,,骨髓瘤中ONJ的自然病程,ONJ治愈率約,Badros et al. J Clin Oncol 2019;26:5904-9,75%,,ONJ的治療,,,,,,,,,,各階段治療

30、推薦,第1階段：患者無癥狀且無感染證據(jù):,抗生素口腔沖洗,按季度臨床隨訪,患者教育及重新審查繼續(xù)雙膦酸鹽治療的指征,第2階段：出現(xiàn)感染相關(guān)證據(jù)，即骨外露區(qū)域出現(xiàn)疼痛和紅斑伴或不伴膿液排出,廣譜口服抗生素抗生素口腔沖洗止痛,表面清創(chuàng)以減輕軟組織刺激,第3階段：疼痛、感染以及一種或以上的下列情況：病理性骨折、口外瘺管或骨質(zhì)溶解擴(kuò)展至下緣,抗生素口腔沖洗,抗生素治療和止痛,手術(shù)清創(chuàng)/切除以獲得感染和疼痛更長(zhǎng)期的緩解,American As

31、sociation of Oral and Maxillofacial Surgeons.J Oral Maxillofac Surg. 2019;65:369-376.,IMWG指南2019：BP和ONJ（1）,應(yīng)采取預(yù)防措施以避免ONJ的發(fā)生。患者應(yīng)接受全面的口腔檢查并學(xué)習(xí)口腔衛(wèi)生知識(shí)（C級(jí)；專家共識(shí)）。現(xiàn)有的口腔疾病應(yīng)在開始雙膦酸鹽治療前進(jìn)行處理（ C級(jí)；專家共識(shí)）。雙膦酸鹽治療開始后，應(yīng)避免不必要的侵入性牙科手術(shù)并至少每年

32、一次監(jiān)測(cè)口腔衛(wèi)生狀況（C級(jí)）。患者的口腔衛(wèi)生狀況應(yīng)由內(nèi)科或牙科醫(yī)師進(jìn)行監(jiān)測(cè)（D級(jí)；專家共識(shí)）。如有必要應(yīng)謹(jǐn)慎處理口腔疾患（C級(jí)）。,IMWG指南2019：BP和ONJ（2）,如需進(jìn)行侵入性牙科手術(shù)，應(yīng)考慮暫時(shí)停止雙膦酸鹽治療（D級(jí)）。專家共識(shí)推薦在侵入性牙科手術(shù)（拔牙、種植牙和下頜骨手術(shù)）之前和之后停用雙膦酸鹽90天。ONJ的初始治療應(yīng)包括停用雙膦酸鹽直至痊愈（C級(jí)）。何時(shí)重啟雙膦酸鹽治療尚無定論，在前瞻性長(zhǎng)期研究結(jié)果出現(xiàn)前應(yīng)視患者