淋巴瘤藥理藥效研究動(dòng)物模型

1、淋巴瘤類型和預(yù)后相關(guān)的病理特點(diǎn),溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 楊開顏,淋巴瘤的正確診斷和分型是臨床治療和預(yù)后判斷的重要依據(jù),,現(xiàn)代淋巴瘤分類重大變革,每種類型淋巴瘤是一個(gè)獨(dú)立病種不同類型的淋巴瘤有其相應(yīng)的診斷程序和治療方法依據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)和臨床特征定義每一種類型淋巴瘤,,病理學(xué)診斷是淋巴瘤最重要和最可靠的診斷手段淋巴瘤的診斷和分型必須依據(jù)病理形態(tài)學(xué)和免疫表型，

2、有時(shí)還必須有遺傳學(xué)和臨床資料（包括臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)資料等 ）,2008年WHO淋巴瘤分類,一、前驅(qū)腫瘤（PRECURSOR NEOPLASMS） 1、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹狀突細(xì)胞腫瘤（BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM），以前稱為母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤。,,2、譜系未定的急性白血?。ˋCUTE LEUKEMIAS OF AMBIGUOUS LINEAGE）－急性未分

3、化白血?。èC Acute undifferentiated leukaemia ，AUL)－混合表型急性白血病，有/無重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常（– Mixed phenotype acute leukaemia ，MPAL) (+/- recurrent genetic abnormalities),前驅(qū)B細(xì)胞腫瘤,1、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型【B Lymphoblastic Leukaemia/Lymphoma, not ot

4、herwise specified】2、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異?！綛 lymphoblastic leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities】－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL【B- lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(9:22) (q34;q11.2

5、); BCR/ABL】－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged，【 B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged】－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1)， 【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with

6、t(v;11q23); MLL rearranged (ETV6-RUNX1)】,,－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hyperdiploidy】－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)】－B淋巴母細(xì)胞白血病/

7、淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)，【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)】－B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)，【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-

8、PBX1;TCF3/PBX1)】,成熟B細(xì)胞淋巴瘤,1、慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤2、B-前淋巴細(xì)胞性白血病3、脾邊緣帶淋巴瘤4、毛細(xì)胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類6、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤7、重鏈病8、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤9、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤,,11、濾泡性淋巴瘤－胃腸道濾泡性淋巴瘤－兒童濾泡性淋巴瘤－“原位”濾泡性淋巴瘤1

9、2、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤13、套細(xì)胞淋巴瘤14、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤－彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤老年人EBV陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤慢性炎癥相關(guān)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤－膿胸相關(guān)淋巴瘤－慢性骨髓炎相關(guān)淋巴瘤－植入物相關(guān)淋巴瘤,,原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤－淋巴瘤樣肉芽腫－原發(fā)縱膈（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤－血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤－原發(fā)皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤，腿型－漿母細(xì)胞性淋巴瘤

10、－原發(fā)滲漏性淋巴瘤－ALK陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤－起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤17、介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤,前驅(qū)T細(xì)胞腫瘤,T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤 【T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma】

11、,成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤,1、T前淋巴細(xì)胞白血病2、T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病3、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性NK細(xì)胞白血病5、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤6、EBV相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）－兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細(xì)胞增殖性疾病（與慢性活動(dòng)性EBV感染相關(guān)）－種痘水皰病樣淋巴瘤,,7、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型8、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤11、蕈樣霉菌病

12、12、賽塞里綜合征13、原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤,,14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細(xì)胞毒性T淋巴瘤15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細(xì)胞淋巴瘤16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽性T細(xì)胞淋巴瘤17、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤19、ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤20、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,1、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主淋巴瘤2、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤－結(jié)節(jié)硬化型－淋巴豐富型

13、－混合細(xì)胞型－淋巴細(xì)胞消減型,5年生存率,Group A (>70%)MZL, MALT 型FLALCLGroup B (50-70%)MZL, 結(jié)內(nèi)LP LB-CLL/SLL,Group C (30-49%)DLBCL縱隔LBCLBurkitt 和 Burkitt樣LGroup D (<30%)MCLNK/TCLPTCL,慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（CLL/SLL）,C

14、LL/SLL是一種在周圍血、骨髓和淋巴結(jié)中由小圓形B-淋巴細(xì)胞混有幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞（假濾泡）所組成的腫瘤，周圍血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)通常﹥10x109/L，當(dāng)骨髓或周圍血未累及時(shí)診斷為SLL。,CLL/SLL臨床特點(diǎn) ? 老年人，中位年齡65歲，男∶女＝2∶1? 無癥狀或表現(xiàn)無力，自體免疫性貧血，易 感染，骨髓和周圍血大多累及，可伴脾臟 腫大? 5%患者進(jìn)展為DLBCL（Richter綜合征)? 5年生存率51%,

15、CLL/SLL形態(tài)學(xué) 腫瘤細(xì)胞 小圓形淋巴細(xì)胞，幼淋巴細(xì)胞和副免疫 母細(xì)胞 組織結(jié)構(gòu) 小淋巴細(xì)胞彌漫性生長，其間散布幼淋 巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞組成的假濾泡,CLL/SLL免疫表型,CD5+,CD23+,CD43+/-, CD20+(弱)，CD79a+, CD10-,CyclinD1-,濾泡性淋巴瘤（FL）,FL是一種由濾泡中心B細(xì)胞組成至少有部分濾泡結(jié)構(gòu)的腫瘤,FL臨床特點(diǎn),? 中老年人

16、，中位年齡59歲，男∶女 ＝1∶1.7? 淺表淋巴結(jié)無痛性逐漸增大? 常累及脾、骨髓、外周血、口咽環(huán) 和胃腸道? 2/3患者為臨床Ⅲ-Ⅳ期? 5年生存率72%,FL形態(tài)學(xué),腫瘤細(xì)胞 中心細(xì)胞，中心母細(xì)胞 組織結(jié)構(gòu) 濾泡+/-彌漫性區(qū)域,1,2,3a,3b,FL免疫表型,CD10+, bcl-6+, bcl-2+, CD23+/-,CD43-,CyclinD1-, CD5- CD20+, C

17、D79a+,,CD20,CD3,Bcl-2能用于鑒別腫瘤性濾泡（陽性）和反應(yīng)性濾泡（陰性）。但 bcl-2陰性不能完全除外FL 大多數(shù)其它類型低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤bcl-2陽性，故不能用bcl-2 鑒別FL與其它SBCL,Bcl-2,FL遺傳學(xué),? T(14;18)(q32;q21) 70-90%? Bcl-6基因重排 5-15%,FL病理報(bào)告,應(yīng)包括 腫瘤性濾泡的比例 濾泡為

18、主 濾泡>75% 濾泡-彌漫混合 濾泡 25%~75% 彌漫為主性 濾泡＜25% 分級(jí)（以據(jù)腫瘤性濾泡內(nèi)CB數(shù)） 1 ≤5CB/HPF 2 6-15CB/HPF 3a ＞15CB/HPF，混有一些CC 3b

19、只有CB 如有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤區(qū)域，應(yīng)注明比例,FL3級(jí)和有DLBCL區(qū)域的病例，均需按DLBCL治療 ki-67陽性細(xì)胞＞30% 者預(yù)后較差,MALT-淋巴瘤（MALTL）,MALTL是一種由邊緣區(qū)（中心細(xì)胞樣）細(xì)胞、單核細(xì)胞樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、散在的免疫母細(xì)胞樣和中心母細(xì)胞樣細(xì)胞組成的結(jié)外淋巴瘤,MALTL臨床特點(diǎn),? 老年人，中位年齡61歲，男∶女＝1∶1.2? 多見于GI（50%），其中以胃最常見

20、（占GI的85%）。以下依次為肺、頭頸 部、眼眶、皮膚、甲狀腺和乳腺等? 臨床分期大多為Ⅰ或Ⅱ期? 幽門螺桿菌胃炎史或自體免疫性疾病史? 5年生存率74%,MALTL形態(tài)學(xué),腫瘤細(xì)胞 邊緣區(qū)（中心細(xì)胞樣）細(xì)胞，單核細(xì)胞樣B細(xì)胞，小淋巴細(xì)胞，IB樣和CB樣細(xì)胞組織結(jié)構(gòu) 濾泡的邊緣區(qū)和/或?yàn)V泡間區(qū)分布 濾泡植入 淋巴上皮病變,MALTL免疫表型,CD5-, CD10-, CD23-/+,

21、CD43-/+,CyclinD1- BCL-10+/-(核) CD20+,CD79a+,sIgM+/IgD- （非特異）,胃MALTL需檢測HP,?HP+早期胃MALTL可用抗生素根治, 療效通常于治療后3個(gè)月才會(huì)有反應(yīng) 存在t(11;18) 的胃MALTL對(duì)抗HP感染抗生素治療無效,根除HP治療，胃MALT淋巴瘤恢復(fù)情況,,From P.G. Isaacson,套細(xì)胞性淋巴瘤（MCL）,MCL是一種由單一小-中等

22、大、核不規(guī)則、類似中心細(xì)胞樣的套細(xì)胞所組成的腫瘤，腫瘤內(nèi)缺少轉(zhuǎn)化大細(xì)胞,MCL臨床特點(diǎn),? 中老年人，中位年齡60歲，男∶女＝ 2~4∶1。? 全身淋巴結(jié)腫大，常伴肝脾腫大和骨髓 累及? 結(jié)外最常累及GI（淋巴瘤樣息肉?。? 80%患者臨床Ⅲ或Ⅳ期? 5年生存率27%,MCL形態(tài)學(xué)變型,? 母細(xì)胞樣（預(yù)后差） 典型 多形性 ? 小淋巴細(xì)胞 ? 邊緣區(qū)B細(xì)胞或單核細(xì)胞樣B細(xì)胞,Cyclin

23、D1,MCL遺傳學(xué),t(11;14)(q13;q32) 70~75%,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）,DLBCL是一種大B淋巴細(xì)胞彌漫性增生所組成的腫瘤，瘤細(xì)胞核至少2倍于正常小淋巴細(xì)胞核或大于巨噬細(xì)胞核,DLBCL臨床特點(diǎn),? 最常見的惡性淋巴瘤? 任何年齡均可發(fā)生，高峰年齡60~69歲， 男性稍多? 淋巴結(jié)無痛性增大，40%可原發(fā)于結(jié)外? 可原發(fā)或繼發(fā)于其它小B細(xì)胞淋巴瘤? 50%患者臨床分期Ⅲ或Ⅳ期? 總的5年

24、生存率46%,DLBCL形態(tài)學(xué),腫瘤細(xì)胞 中心母細(xì)胞，免疫母細(xì)胞， 漿母細(xì)胞或多葉核細(xì)胞 組織結(jié)構(gòu) 彌漫性生長,DLBCL變型,中心母細(xì)胞性 免疫母細(xì)胞性 富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞性 間變性 漿母細(xì)胞性 表達(dá)ALK的DLBCL,CB,IB,T/HR,ALC,CD30,CD20,CD3,DLBCL免疫表型,CD10+/-(~40%),bcl-6+/-(~60%)MUM-1-/+,CD

25、138-/+ bcl-2+/-(~50%), CD5-/+(10%)CD20+,CD79a+CD23-,CD43-, CyclinD1- CD30+(間變性變型),DLBCL基因表達(dá)譜,? 生發(fā)中心B細(xì)胞(~50%): CD10+/bcl-6+/MUM-1- ? 活化B細(xì)胞(~30%): CD10-/bcl-6-/MUM-1+ ? 第3型,不同基因型DLBCL的5年生存率,Rosenwal

26、d A,et al. N Engl J Med; 2002; 346: 1937-1947Hummel M et al. N Engl J Med; 2006; 345; 2419-2430,伯基特淋巴瘤(Burkitt ),,? 地方性BL：兒童，中位年齡4~7歲， 男∶女＝ 2∶1。50%位于顱骨和其 它面部骨。EBV+ (95%) ? 散發(fā)性BL：兒童和青少年，男∶女＝ 2~3∶1。最常

27、見于回盲部，EBV+/- ? 免疫缺陷相關(guān)BL：青年，最常見于淋 巴結(jié)和骨髓。HIV+，EBV+ (~30%),BL流行病學(xué)類型及臨床特點(diǎn),BL免疫表型,CD10+, bcl-6+, ki-67+(~100%) IgM+, CD20+, CD79a+ CD5-, bcl-2-, TdT-,t(8;14) (q24;q32) t(2;8) (p12;q24) t(8;22) (q24;q11),BL遺傳學(xué),淋

28、巴母細(xì)胞性淋巴瘤(LBL),? LBL是一種由前體T或B淋巴細(xì)胞組成的淋巴瘤? 腫瘤好發(fā)于青少年，男性多見? T-LBL常見(90%)，大多表現(xiàn)為縱隔(胸腺)或周 圍淋巴結(jié)腫大? B-LBL少見(10%)，常累及骨髓和外周血，淋巴結(jié)和結(jié)外亦可累及，但縱隔很少累及,LBL病理學(xué),? 腫瘤細(xì)胞中等大，較一致，彌漫性生長 ? 免疫表型 T-LBL：TdT+, CD1a+/-, CD10+/-, CD2+,

29、 CD3+, CD7+ B-LBL: TdT+, CD1a-, CD10+, CD20-/+,遺傳學(xué),T-LBL：TCRγ 重排80%，IgH重排10-15%。 Chr異常：14q,1p,7q,10q,11pB-LBL: IgH重排70%, TCRγ 重排50-60% Chr異常：t(9;22),t(1;19),t(12;21),

30、 11q,12p,9q,周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL),PTCL是起源于各種轉(zhuǎn)化階段周圍T淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤。 當(dāng)PTCL不能歸入明確類型的淋巴瘤，即歸為外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型(PTCL-U),PTCL-U臨床特點(diǎn),? 任何年齡均可發(fā)病，高峰年齡50-70歲，男性稍多?“B”癥狀常見? 全身淋巴結(jié)腫大，常同時(shí)或僅累及結(jié)外（皮膚、肝、脾、骨髓、肺）? 大多數(shù)臨床分期為Ⅲ-Ⅳ期? 5年生存率20-30%,PT

31、CL-U形態(tài)學(xué),腫瘤細(xì)胞 小、中和大細(xì)胞（多形） 組織結(jié)構(gòu) 彌漫性生長，常伴有數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞和增生的小血管,PTCL-U免疫表型,CD2+，CD3+，CD5+，CD7+, CD45RO+CD4+/-，CD8-/+TIA-1-/+，GB-/+CD15-，CD30-，CD56-,PTCL-U遺傳學(xué),TCRβ和 TCRγ基因重排,血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL),? AIT

32、CL是一種多形性T淋巴細(xì)胞浸潤淋巴結(jié)伴高內(nèi)皮靜脈和濾泡樹突細(xì)胞明顯增生性惡性淋巴瘤? 好發(fā)于老年人，男性稍多? 全身淋巴結(jié)腫大，“B”癥狀，皮疹和多克隆性γ球蛋白血癥,AITCL病理學(xué),? 瘤細(xì)胞大多小-中等大，胞漿常 透明，散在大細(xì)胞? 小靜脈增生，分枝（PAS+）? 濾泡樹突細(xì)胞增生,免疫表型,CD3+，CD10+CD21+，CD35+（超過正常濾泡范圍）CD20+（散在大細(xì)胞）,PAS,CD21,間變性

33、大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）,? ALCL是一種CD30+多形性大細(xì)胞組成的T 細(xì)胞淋巴瘤? ALK+ ALCL好發(fā)于兒童和青少年，男∶女 =6.5∶1? ALK- ALCL好發(fā)于老年，男∶女=1∶1.1? 70%患者臨床分期為Ⅲ或Ⅳ期? 5年生存率： ALK+ ALCL 80% ALK- ALCL 40%,,,原發(fā)系統(tǒng)性 ALCL生存率,,,0,5,10,Years,AL

34、CL, ALK+*,100%,50%,ALCL, ALK-,,,對(duì)化療反應(yīng)好，即使分期很高;ALK(+)(-)預(yù)后不同,,50％,,,80％,40％,30％,,,西方,中國,,2,Falini et al, 1999,CD56,CD3,TIA-1,EBER-ISH,病理學(xué)參數(shù)與治療和預(yù)后的關(guān)系,組織學(xué)分型形態(tài)學(xué)分型和變型免疫表型遺傳學(xué)改變,組織學(xué)分型,,小B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤（FL） 22.1％

35、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 6.0％MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALTL)6.4%淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（NMZL） 1.8％脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（PMZL） 0.8％小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL) 6.7%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤（LPL） 1.2%,不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤臨床特征,,,不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤和IPI評(píng)分,不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤和IPI評(píng)分,

36、,,形態(tài)學(xué)分級(jí)和變型,,濾泡性淋巴瘤（FL）,FL的級(jí)別（1，2，3a,3b）彌漫性大B細(xì)胞區(qū)域（％）,套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）,母細(xì)胞變型 預(yù)后差 （形態(tài)不典型，易誤診）,Burkitt淋巴瘤（BL）,典型BL 治療反應(yīng)好，預(yù)后好非典型BL(BLL) 治療反應(yīng)差，預(yù)后不良,免疫表型,,表達(dá)CD20的B細(xì)胞淋巴瘤適用rituxiab(美羅華)治療,,SLL,ZAP70+/CD38+

37、 預(yù)后差ZAP70-/CD38- 預(yù)后好Ki-67 + 細(xì)胞﹥25% 預(yù)后差,DLBCL,CD10+/bcl-6+/MUM-1- 預(yù)后好CD10-/bcl-6-/MUM-1+ 預(yù)后差,遺傳學(xué)改變,,SLL,-13q14 (~50%) 預(yù)后好-11q22-q23 (~14%) 常廣泛淋巴結(jié)累及，預(yù)后差+12 (~15%)

38、 與預(yù)后關(guān)系不大T(11q；v) ，-17p13 (~10%) 晚期，預(yù)后差,MALTL,T(11；18) 抗生素治療無效,NMZL,+18 與疾病播散相關(guān)，預(yù)后差,ALCL,ALK+， t(2；5)好發(fā)于兒童，預(yù)后好ALK-，無t(2；5)好發(fā)于成人，預(yù)后好,某些類型淋巴瘤病理學(xué)特征與治療和預(yù)后的關(guān)系,,SLL,DLBCL根據(jù)基因表達(dá)譜（GEP）和免疫表型可將DLBCL分為兩大類,生發(fā)