糖尿病周圍神經(jīng)病變的規(guī)范化管理

1、糖尿病周圍神經(jīng)病變的規(guī)范化管理,楊國慶解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科,內(nèi) 容,糖尿病神經(jīng)病變分類及機(jī)制糖尿病神經(jīng)病變的管理一級(jí)預(yù)防-DPN篩查及危險(xiǎn)因素控制二級(jí)預(yù)防-癥狀控制及策略三級(jí)預(yù)防-并發(fā)癥的預(yù)防,糖尿病神經(jīng)病變的定義,ADA定義:Complex syndrome of neurological abnormalities caused by the metabolic and vascular complications of

2、 diabetes.由糖尿病相關(guān)的代謝異常和血管并發(fā)癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常的綜合征 國際上統(tǒng)一對(duì)DPN的簡單定義： 排除其他原因?qū)е碌奶悄虿』颊叱霈F(xiàn)末梢神經(jīng)損傷的癥狀或體征,糖尿病神經(jīng)病變分型,糖尿病神經(jīng)病變的管理-一級(jí)預(yù)防（篩查）,CDS-DPN篩查流程,糖尿病自主神經(jīng)病變的篩查,Neuroendocrinology 2013;98:267–280,糖尿病神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素,– 高血糖– 年齡– 糖尿病病程– 吸煙– 高

3、血壓–高甘油三酯–肥胖–飲酒–高身高,Deshpande. Phys Therapy 88: 1254-1264, 2008,EURODIAB,強(qiáng)化降糖對(duì)DPN的效應(yīng),糖尿病強(qiáng)化治療對(duì)DPN發(fā)生和進(jìn)展的作用,DCCT研究中強(qiáng)化治療組的1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低,Adapted from Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The eff

4、ect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.,EDIC 研究DCCT結(jié)束后神經(jīng)病變（MNSI>2)的隨訪（8年）,2型糖尿病患者慢

5、性并發(fā)癥及多因素干預(yù)-Steno-2,Diabetologia (2016) 59:2298–2307,Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic Neuropathy,Diabetes Care 2006; 29(6): 1294-1299,Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic Neuropathy,運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN癥狀的控制,Kluding Patricia

6、M, et al. J Diabetes Complications 26; 2012,運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)痛 17例糖尿病 10周有氧運(yùn)動(dòng) 神經(jīng)痛癥狀改善表皮內(nèi)神經(jīng)纖維分支增加,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制,針對(duì)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療,遺傳因素神經(jīng)缺氧/缺血氧化應(yīng)激多元醇旁路過度活躍晚期糖化終末產(chǎn)物增加（AGE-AGER-NFkB）γ－亞麻酸缺乏蛋白激酶C NGF障礙免疫異常,--改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)抗氧化劑-依

7、達(dá)拉奉(Edaravone ）、α-硫辛酸（ALA)醛糖還原酶抑制劑(ARIs)γ亞麻酸（g-Linolenic Acid）PKC抑制劑神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors）神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素,醛糖還原酶抑制劑,托瑞司他（Tolrestat）、 zenarestat、 fidarestat 、epalrestat機(jī)制：減少山梨醇和果糖蓄積減輕氧化應(yīng)激證據(jù)：小樣本研究tolresta

8、t, zenarestat 改善癥狀 fidarestat : 耐受性好 Eparlestat ：在日本和中國應(yīng)用 無證據(jù)支持其應(yīng)用,抗氧化應(yīng)激-a-硫辛酸,Meta-Analysis of Individual Neuropathic SymptomsRelative Differences between ?-Lipoic Acid (600 mg/day i.v.) and Placebo after 3 Weeks,N

9、europathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL,Ziegler et al.,Diabetic Med,2004;21:114-21,NATHAN 1: 4-Year Study,Ziegler et al., Diabetes Care, 2011; 34: 2054-60,改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài),血 管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介 導(dǎo)內(nèi)皮來源舒張因子(EDRF)的釋放

10、和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實(shí)可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評(píng)估（非RCT研究）群多普利提高排神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維NCV、M波波幅和F波潛伏短效擴(kuò)血管劑isosorbide dinitrate：改善糖尿病神經(jīng)痛癥狀前 列腺素E(PGE)：擴(kuò) 張 血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對(duì)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)也有促進(jìn)作用西洛他唑,ACEI在DPN治療中的應(yīng)用,Lancet. 1998 ;352(9145):1978-81,腓神經(jīng)電生理學(xué),尺神經(jīng)電

11、生理,Tadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db mice,Tadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db mice,PLoS One. 2016 Jul 20;11(7):,改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長,維生素B12-甲鈷胺Benfoti

12、amine：脂溶性維生素B1rhNGF：神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生胰島素樣生長因子（IGF-1)神 經(jīng)營養(yǎng)因子一3(NT-3)人 肝細(xì)胞生長因子(HGF),hNGF-Diabetic Neuropathy Study,Neurology 1998;51:695-702,Change in the Lower Limb NIS With NGF,PKC抑制劑-魯伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）,魯伯斯塔（ rub

13、oxistaurin mesylate）抑制PKCβFDA批準(zhǔn)用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)谔悄虿∧I病治療的適應(yīng)癥-上市注冊(cè)試驗(yàn)癥狀性PDN-RCT研究結(jié)果-,Ruboxistaurin for the Treatment of Diabetic PeripheralNeuropathy: A Systematic Review of RandomizedClinical Trials,Diabetes Metab

14、 J 2013;37:375-384,γ-亞麻酸（Linolenic acid）與PDN,多中心，隨機(jī)，雙盲，平行組，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰劑上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷熱閾值, 感覺, 腱反射, 及肌肉力量的標(biāo)準(zhǔn)測試1年后所有16項(xiàng)參數(shù)均顯著改善 ，代謝控制好的有效性更佳結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù),基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療,,異常,,多羥基

15、化合物通路,,化合物,,治療目標(biāo),,隨機(jī)臨床試驗(yàn)狀況,,肌醇,,γ－亞麻酸合成,,氧化應(yīng)激,,神經(jīng)缺氧,,蛋白激酶C,,C肽,,神經(jīng)營養(yǎng)作用,,,長鏈脂肪酸 代謝,,非酶糖基化,,醛糖還原酶抑制劑,,神經(jīng)山梨醇,,索比尼爾,,托瑞司他,,泊那司他,,唑泊司他,,折那司他,,利多司他,,法地司他,,雷尼司他,,依帕司他,,撤回（不良事件）撤回（不良事件）無效撤回（輕微影響）撤回（不良事件）撤回（不良事件）Ⅱ期臨床試驗(yàn)中

16、有效Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效日本上市,,肌醇γ－亞麻酸α－硫辛酸,,維生素E,,神經(jīng)肌醇,,必需脂肪酸代謝,,氧自由基,,氧自由基,,不確定,,撤回（有效性欠佳）,,隨機(jī)臨床試驗(yàn)中有效（研究進(jìn)行中）,,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中有效,,Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,,Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效無效無效,,撤回,,神經(jīng)血流量,,血管擴(kuò)張神經(jīng)ACE抑制劑,,前列腺素類似物PhVEGT基因轉(zhuǎn)錄

17、,,血管發(fā)生,,PKCβ抑制劑（魯伯斯塔）,,神經(jīng)血流量神經(jīng)血流量,,C肽神經(jīng)生長因子（NGF）BDNF,,神經(jīng)恢復(fù)，生長神經(jīng)恢復(fù)，生長,,左旋肉堿無效氨基胍,,長鏈脂肪酸聚集,,,晚期糖基化終產(chǎn)物聚集,對(duì)癥治療：痛性神經(jīng)病變,恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉通道阻斷中樞敏感性在α2δ亞單位調(diào)整Ca2+通道,DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥,普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批準(zhǔn)用于P

18、DNP加巴噴?。?gabapentin ）: FDA批準(zhǔn)用于PDNP作用機(jī)制不明；耐受性好；有效性與三環(huán)類相似；劑量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡馬西平（carbamazepine） : 阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 鎮(zhèn)痛作用迅速； 50-100mg BID，最大劑量 1200mg/d苯妥英鈉（phenytoin） : 改善疼痛和感覺異常 (100 mg tid)苯二氮（benzodia

19、zepines）和丙戊酸（ valproic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal®) : 有效；無RCT研究,SNRIs類抗抑郁藥,去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：馬普替林maprotiline ( ludiomil®) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究萬拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西汀（ duloxet

20、ine）-FDA批準(zhǔn),DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥,三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）單用或與加巴噴?。╣abapentin）聯(lián)用.地昔帕明（pertofran®）和去甲替林：鎮(zhèn)靜作用較弱副作用小,2017年ADA推薦,Consider either pregabalin or duloxetine as the

21、 initial approach in the symptomatic treatment for neuropathic pain in diabetes. AGabapentin may also be used as an effective initial approach, taking into account patients’ socioeconomic status, comorbidities, and pote

22、ntial drug interactions. BAlthough not approved by the U.S. Food and Drug Administration, tricyclic antidepressants are also effective for neuropathic pain in diabetes but should be used with caution given the higher ri

23、sk of serious side effects. BGiven the high risks of addiction and other complications, the use of opioids, including tapentadol or tramadol, is not recommended as first- or second-line agents for treating the pain asso

24、ciated with DSPN. E,Diabetes Care 2017;40:136–154,Diabetes Metab Res Rev 2011;27:629–638,糖尿病自主神經(jīng)病變的對(duì)癥治療,Neuroendocrinology 2013;98:267–280,糖尿病神經(jīng)病變--三級(jí)預(yù)防,糖尿病足病的預(yù)防防跌倒糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)的精神障礙心血管事件·····