[學(xué)習(xí)]多發(fā)性硬化multiplesclerosis)

1、多 發(fā) 性 硬 化（Multiple sclerosis),,概述,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘自身免疫性疾病多個(gè)病灶、多個(gè)部位具有反復(fù)發(fā)作和緩解病程（75%）占神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率6~10%女/男比率：1.4~2：12/3的患者在20~40歲間,MS常見(jiàn)的發(fā)病年齡,,流行病學(xué),地理分布差異：緯度、南北梯度環(huán)境因素導(dǎo)致區(qū)域高發(fā)性遺傳特質(zhì)兒童期所獲得的有害或保護(hù)因子獲得病毒感染致疾病高發(fā)性,病因和發(fā)病機(jī)制,（一）免疫機(jī)制1

2、 細(xì)胞免疫：T細(xì)胞是主要參與細(xì)胞2 多種病毒抗體效價(jià)增高3 免疫球蛋白的變化4 細(xì)胞因子對(duì)脫髓鞘的激活作用5 少突膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞凋亡,病因和發(fā)病機(jī)制,（二）遺傳因素決定MS發(fā)生1 家族高發(fā)性及雙生子研究證實(shí)2 MS與主要組織相容性抗原（HLA、MHC） 有一定的關(guān)聯(lián)3 易感性可能與Gm復(fù)合基因、補(bǔ)體C3等位 基因連鎖,促發(fā)因素,普通感染、發(fā)燒外傷、外科手術(shù)疫苗接種、輸血、藥物過(guò)敏過(guò)度疲勞、精神緊張

3、暴露在高溫或低溫環(huán)境分娩,多發(fā)性硬化,SMI-32 (沒(méi)有磷酸化的神經(jīng)結(jié)構(gòu)) –脫髓鞘的軸突和帶有完整髓鞘堿性蛋白的軸突 Bruce Trapp et al., NEJM 338, 27

4、8 (1998),多發(fā)性硬化發(fā)作類(lèi)型分類(lèi)及特點(diǎn),,臨床表現(xiàn),（一）大腦功能障礙 78%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙：近事記憶、注意力、信息接受能力、執(zhí)行功能、視覺(jué)空間感知缺損。 精神癥狀：欣快或抑郁、疲勞現(xiàn)象、睡眠障礙、情緒改變。 少數(shù)出現(xiàn)頭痛、癇性發(fā)作罕見(jiàn)。,臨床表現(xiàn),（二）顱神經(jīng)及視覺(jué)癥狀急性視神經(jīng)炎（30~50%）核間性眼肌麻痹（30%）眼球震顫（70~85%）眩暈（30~50%）假性球麻痹：吞咽困難、構(gòu)音障礙

5、Bell`s麻痹、三叉神經(jīng)痛、外展麻痹、側(cè)視麻痹少見(jiàn),臨床表現(xiàn),（三）小腦功能障礙 50%患者出現(xiàn)意向性震顫；50~80%出現(xiàn)軀干及四肢的共濟(jì)失調(diào)；小腦性構(gòu)音障礙。 典型出現(xiàn)夏科（Charcot）三聯(lián)征,臨床表現(xiàn),（四）脊髓傳導(dǎo)束及運(yùn)動(dòng)損害肢體無(wú)力（90%）：癱瘓、痙攣性肌張力增加、腱反射亢進(jìn)感覺(jué)障礙：各種感覺(jué)異常、深感覺(jué)障礙痛性痙攣常見(jiàn)Lhermitte征,臨床表現(xiàn),（五）自主神經(jīng)功能障礙尿頻、尿急、尿潴留便秘

6、（70%）性功能障礙少見(jiàn)：直立性低血壓、心律紊亂、泌汗異常、交感性皮膚異常反應(yīng),輔助檢查,（一）體液檢查血液：T細(xì)胞亞類(lèi)；細(xì)胞因子；淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原的變化腦脊液：IgG含量和IgG指數(shù)增高（70%）；寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性（80~90%）尿液：新蝶呤含量、MBP樣物質(zhì)增高,輔助檢查,（二）誘發(fā)電位視覺(jué)誘發(fā)電位：P100延長(zhǎng)、波形改變或不出波（80%）腦干誘發(fā)電位：以Ⅳ、Ⅴ波幅低平，Ⅳ-Ⅴ峰間潛伏期延長(zhǎng)（47%）體感誘發(fā)電位：

7、神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、潛伏期延長(zhǎng)或波形改變（69%）,輔助檢查,（三）影像學(xué)檢查腦CT檢查：增強(qiáng)掃描50%~60%陽(yáng)性核磁共振（MRI） 視神經(jīng)脊髓炎診斷陽(yáng)性率為75~80%：卵圓形、不超過(guò)2個(gè)脊髓節(jié)段、不超過(guò)50%脊髓橫斷面,核磁共振成像技術(shù),在磁場(chǎng)中通過(guò)電腦處理合成，排列腦組織中氫離子的磁場(chǎng)從而清晰顯示腦組織的結(jié)構(gòu)。安全無(wú)放射性，是目前所用檢查項(xiàng)目中最靈敏的方法。多發(fā)性硬化患者核磁共振影像中會(huì)出現(xiàn)異常的瘢痕影像（硬化斑）,核磁共

8、振成像：MRI,MRI異常的患者掃描：確診 MS患者96%顯示異常很可能是 MS患者70%顯示異?？赡苁荕S患者50%顯示異常。,MRI 在診斷中的使用,預(yù)期5年疾病的發(fā)展幾率；結(jié)合單一的視神經(jīng)病變：0 病灶- 16%1-2病灶 - 37%> 3 病灶 - 51%,MRI 病灶可以預(yù)估10年后疾病進(jìn)展,Poser 診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床確診MS– 2 attacks and clinical evidence of 2 se

9、parate lesions– 2 attacks, clinical evidence of one and paraclinical evidence of another separate lesion實(shí)驗(yàn)室支持確診的MS– 2 attacks, either clinical or paraclinical evidence of 1 lesion, and cerebrospinal fluid immunologica

10、l abnormalities– 1 attack, clinical evidence of 2 separate lesions & CSF abnormalities– 1 attack, clinical evidence of 1 and paraclinical evidence of another separate lesion, and CSF abnormalities臨床可能MS– 2 attack

11、s and clinical evidence of 1 lesion– 1 attack and clinical evidence of 2 separate lesions– 1 attack, clinical evidence of 1 lesion, and paraclinical evidence of another separate lesion實(shí)驗(yàn)室支持的可能MS– 2 attacks and CSF ab

12、normalities,Poser 標(biāo)準(zhǔn),Schumacher標(biāo)準(zhǔn),McDonald推薦的標(biāo)準(zhǔn)(2001),MS治療,干擾素類(lèi)Beta-干擾素Beta -1a干擾素 (CHO 細(xì)胞)– Rebif 和Avonex.Beta -1b干擾素 (大腸桿菌)– Betaseron? Alpha IFN: 無(wú)效? Gamma IFN : 加重病情,抗免疫劑,從復(fù)發(fā)狀態(tài)，最快的恢復(fù)對(duì)長(zhǎng)期殘疾沒(méi)有改觀IV 甲強(qiáng)龍劑量：大劑量0.5

13、 – 1 gm/kg/天或強(qiáng)的松、甲強(qiáng)龍、地塞米松促腎上腺皮質(zhì)激素– ACTH (IM) (很少使用).,免疫抑制劑,臨床使用已經(jīng)超過(guò) 20 年使用米托恩醌被證實(shí)具有一定效果可以與免疫調(diào)節(jié)劑連用硫唑嘌呤 (2-3 mg/kg/day 口服).甲氨蝶啶 (oral).環(huán)磷酰胺、 cladribine. mitoxantrone (針對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型和惡化期MS，使用劑量12mg/m2).,免疫調(diào)節(jié)劑(DMDs – 疾病修復(fù)藥)

14、,干擾素類(lèi)：beta 1-a干擾素/ beta 1-b干擾素.阻止gamma干擾素合成.在CNS中調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)（減少T細(xì)胞數(shù)及活性；增加T抑制細(xì)胞）減少?gòu)?fù)發(fā)和減緩進(jìn)展減少疾病負(fù)擔(dān)和MRI活動(dòng)性,beta 1-a干擾素(Avonex),每周肌注30 mcg (6 MIU)延緩進(jìn)展，可以通過(guò) EDSS評(píng)估減少?gòu)?fù)發(fā)率達(dá)到18%,副作用：? 流感樣癥狀? 謹(jǐn)慎抑郁發(fā)作? 潛在的流產(chǎn)危險(xiǎn)? 中和抗體產(chǎn)生(NAB) + 2

15、4%,beta 1-a干擾素 (Rebif),皮下22 mcg (6 MIU) 和44 mcg (12 MIU) 每周三次采用預(yù)裝針復(fù)發(fā)率與使用劑量相關(guān)減少M(fèi)RI疾病負(fù)擔(dān)和活動(dòng)性?延緩疾病進(jìn)展減少住院率發(fā)作期間減少激素使用量,副作用：流感樣癥狀罕見(jiàn)皮膚壞死CBC 和 肝酶變化在 66mcg/week 組NAB+產(chǎn)生率 23.8%;在132mcg/week產(chǎn)生率為12.5%,Interferon beta 1-b (B

16、etaseron),僅有一種選擇8 MIU隔天一次需要自己溶解減少?gòu)?fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度減少 MRI中的新病灶在進(jìn)展性病人中效果待定,副作用:流感樣癥狀注射部位反應(yīng)壞死不規(guī)則的月經(jīng)抑郁癥，如自殺白血球減少、血小板減少肝酶異常NAB+產(chǎn)生率高達(dá) 38%；影響繼續(xù)治療,Copaxone (glatiramer acetate):Non-干擾素DMD藥物,常見(jiàn)的 Copolymer 1.與干擾素不一樣的作用機(jī)制髓磷

17、脂蛋白的類(lèi)似物L(fēng)-谷氨酸聚合L-丙氨酸, L-賴(lài)氨酸和 L-酪氨酸的醋酸鹽.有限的效果副作用 (局部和全身),每日使用. (20 mg 皮下),Glatiramer Acetate (Copaxone),影響疾病進(jìn)展和殘疾進(jìn)程需要自己溶解,Side-effects:? 注射部位反應(yīng)? 全身反應(yīng)，胸痛、呼吸困難及焦慮? 感染? 痛疼? 惡心? 關(guān)節(jié)痛? 水腫? 可能影響哺乳 (女性),治 療,對(duì)癥治療抑郁：

18、SSRI抗抑郁藥疼痛及發(fā)作性癥狀：卡馬西平、苯妥英鈉、加巴噴丁等疲乏：金剛烷胺、4-氨基吡啶、匹莫林膀胱功能障礙：氯化羥丁寧、普魯本辛或?qū)?。性功能障礙：罌粟堿、萎必治,治 療,痙攣：巴氯芬、硝苯呋海因、苯二氮卓類(lèi)、肉毒桿菌毒素A、小劑量加巴噴丁共濟(jì)失調(diào)：異煙肼、卡馬西平等震顫：二甲金剛胺、左旋多巴、心得安等,功能系統(tǒng)評(píng)分涉及8個(gè)系統(tǒng): 視覺(jué), 腦神經(jīng)及其他,EDSS,EDSS,EDSS 好處優(yōu)勢(shì):廣為人知 ；大家熟

19、悉容易操作已廣泛使用EDSS 不足:受到眾多因素影響（人、人事識(shí)別能力、評(píng)估對(duì)象等） 評(píng)定時(shí)間和程度的均勻性差影響1分的因素多，難以考究比較評(píng)測(cè)側(cè)重在行動(dòng)能力認(rèn)知理解能力對(duì)于判斷有太多影響只是一種確診后的疾病程度評(píng)定,早期發(fā)作次數(shù)對(duì)長(zhǎng)期致殘程度的影響,,預(yù) 后,年齡較小起病、女性、復(fù)發(fā)/緩解型、第一次與第二次發(fā)作間歇期長(zhǎng)、以感覺(jué)和視力障礙為首發(fā)癥狀者預(yù)后較好。起病年齡大、男性、進(jìn)展型病程、以錐體系統(tǒng)和小腦功能癥