蛇床子素緩釋微囊的制備及體外釋藥的研究

1、蛇床子素緩釋微囊的制備及體外釋藥的研究蛇床子素緩釋微囊的制備及體外釋藥的研究鄭立卿1，劉建華2，韓偉宣1，張丹參1，薛貴平1(1河北北方學(xué)院藥學(xué)系河北張家口0750002河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院河北張家口075000)[摘要]目的：目的：制備蛇床子素緩釋微囊并考察其體外釋放規(guī)律。方法方法：以明膠、阿拉伯膠為囊材，采用復(fù)凝聚法制備微囊，采用紫外分光光度法測含量，均勻設(shè)計優(yōu)化制備工藝。分別以150mL人工胃液與磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)為

2、溶出介質(zhì)，溫度(370.5℃)，轉(zhuǎn)速100r.min1測定其體外釋放度。結(jié)果：結(jié)果：最佳制備工藝為囊心囊材質(zhì)量比1：1.5，溫度60℃，戊二醛用量0.8mL120mL(戊二醛用量系統(tǒng)體積)，制備的微囊，圓整光滑，粒徑均勻，平均粒徑(51.64)μm，包封率85.0%，載藥量47.2%，體外緩釋時間為6h，其釋藥特征符合一級動力學(xué)過程。結(jié)論：結(jié)論：蛇床子素微囊制備工藝簡單，成囊性和重復(fù)性好，微囊具有明顯的緩釋效果。[關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞]蛇床子素

3、；微囊；均勻設(shè)計；復(fù)凝聚；體外釋放度PreparationofostholmicrocapsulesobservationofitsreleaserateinvitroZHENGLiqing1LIUJianhua3HANWeixuan1ZHANGDanshen1XUEGuiping1(1DepartmentofPharmacologyHebeiNthUniversityZhangjiakou075000China2Thefirstatt

4、achedhospitalofHebeiNthUniversityZhangjiakou075000China)[Abstract]Objective:Toprepareostholmicrocapsulesstudyitsreleaserateinvitro.Methods:Ostholmicrocapsuleswerepreparedbycomplexcoacervationusinggelatinacaciaunifromdesi

5、gn.OstholcontentwasdeterminedbyHPLCUV.150mLartificialgastricPBS(pH=6.8)wereusedasreleasingmediathetemperaturewas(37士0.5)℃therateofrotationwas100r.min1.Results:Theoptimizedconditionswere:theratioofostholcoatingmaterialof1

6、:1.5temperatureof60℃ahardeningagentof0.8mlper120mLofcoacervationsysterm.Themicrocapsuleswereroundundersphere.Theaveragemicrocapsulesdiameterswere(51.64)μm.thecontentofostholwas47.2%withcoatingratioof85.0%.Themicrocapsule

7、scouldhereleasedf6hinvitroitsreleasingcurvefitfirstderdynamicequations.Conclusion:Thereparationmethodissimpleostholmicrocapsuleshaveobvioussustainedreleaseeffect.[Keywds]ostholmicrocapsuleunifromdesigncomplexcoacervation

8、releaserateinvitro蛇床子素（OstholOst），化學(xué)名稱為7–甲氧基–8–異戊烯基香豆素，具有抑制細菌增長[1]，調(diào)節(jié)肝臟代謝酶的功能[2]，延緩腦缺血損傷[3]，保肝護肺[4，5]作用等。藥物微囊化是藥物制劑新技術(shù)，藥物微囊化后可提高藥物穩(wěn)定性，減少毒副作用等，更具有緩釋作用。此外，微囊可以改變藥物性狀，便于投藥可以進一步制備成方便給藥的分散片，顆粒劑，散劑等[6]。本實驗采用天然高分子材料明膠，阿拉伯膠為囊材，通

9、過微囊化技術(shù)制備蛇床子素緩釋微囊，并研究了其制備工藝，考察了其體外釋放規(guī)律。為后續(xù)進一步開發(fā)穩(wěn)定、緩釋、高效的蛇床子素新制劑奠定基礎(chǔ)。1材料與儀器材料與儀器1.1材料蛇床子素對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號02449701)；蛇床子素原料藥(含量95%，南京青澤綠生植物有限公司)；明膠（藥用級，上海明膠廠）、阿拉伯膠（國藥集團化學(xué)試劑有限公司）；其他均為分析純。1.2儀器UV200紫外可見分光光度計(北京萊伯泰科)；852A型數(shù)顯恒

10、溫測速磁力攪拌器（江蘇省金壇市金南儀器廠）；D800智能藥物溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；pHSJ3F實驗室pH計（上海精科）；TS100生物倒置光學(xué)顯微鏡（日本Nikon）。2方法與結(jié)果方法與結(jié)果2.1復(fù)凝聚法制備蛇床子素微囊復(fù)凝聚法制備蛇床子素微囊[7]取明膠用適量三蒸水溶脹，水浴加熱制備5%膠溶液。另取適量蛇床子素加入5%明膠溶液中，恒溫磁力攪拌20min（速度為800rmin1）；加入等量的5%阿拉伯膠，攪拌20min；

11、然后緩慢滴加5%醋酸溶液至pＨ4.0，繼續(xù)攪拌30min。加入系統(tǒng)體積2倍量30℃的純化水稀釋，停止加熱，繼續(xù)攪拌。待系統(tǒng)自然冷卻至32～35℃時，迅速移至冰浴中，繼續(xù)攪拌，急速降溫至10℃時，加入25%戊二醛適量固化15min。滴加10%NaOH溶液調(diào)解pＨ至8~9，繼續(xù)攪拌15min，于顯微鏡下觀察并置冰箱（4精密稱取微囊10mg，加入人工腸液10mL，置37℃空氣浴恒溫振蕩器中，250r?min1震蕩24h，使微囊完全破壞（鏡檢無

12、微囊），用人工腸液定容到10mL，搖勻離心取上清液，過0.45微孔濾膜，測吸光度后計算含量。計算載藥量和包封率.載藥量=測得微囊藥物質(zhì)量微囊質(zhì)量100%；包封率=微囊質(zhì)量囊內(nèi)藥量(%)投藥量100%2.5數(shù)據(jù)分析與結(jié)果優(yōu)化數(shù)據(jù)分析與結(jié)果優(yōu)化以包封率為因變量，各因素及各因素交互作用二次方為變量用SPSS12.0做多元線性回歸，剔出無關(guān)因素(P0.05)，建立回歸方程Y=5.16－2.36X1＋0.14X2－2.44X22＋0.744X1X

13、3＋13.52X32（R2=1p＜0.001）。具體分析如下：X3對包封率影響最顯著，其次為X2，X1，即隨著加入戊二醛的量增加，膠藥比降低，成囊溫度降低，有利于包封率提高，由于溫度過高，囊不穩(wěn)定，甚至藥物變性分解，故溫度不宜過高，且戊二醛加入的量過多會造成微囊囊壁固化，不易釋藥。最佳工藝條件為膠藥重量比1.5：1，成囊溫度60℃，戊二醛用量為0.8mL120mL。2.6驗證實驗驗證實驗按優(yōu)化后的條件進行實驗，制備三批微囊，測定微囊平均

14、包封率、載藥量分別為86.46，85.82，85.59%、和48..81%，46.30%，46.63%。說明最佳處方和工藝條件重現(xiàn)性好，工藝可靠。2.7微囊的形態(tài)觀察和粒徑測定微囊的形態(tài)觀察和粒徑測定測得休止角為24，說明流動性好。將適量微囊分散于水中，在倒置光學(xué)顯微鏡下觀察其形態(tài)，用電腦自帶照相系統(tǒng)拍照如圖1。本實驗制備的微囊球形度好，外觀圓整，粒徑分布均勻，載藥微囊中心為包裹的蛇床子素囊心物，囊外膜層厚度均一，直徑均勻，明顯大于空白

15、微囊。A空白微囊B載藥微囊圖1微囊光學(xué)顯微鏡照片（400）用顯微鏡的標尺測定微囊，計算其粒徑分布情況，所得含藥微囊的粒徑范圍為50~100μm，平均粒徑為(51.64)μm，程標準正態(tài)分布，見圖2。2.8體外溶出度實驗：體外溶出度實驗：按照《中國藥典》2005版二部第二法漿法[10]測定溶出度。取微囊20mg、原料藥17mg，分別以人工胃液、磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)150mL作為溶出介質(zhì)置250mL溶出杯中，撒于溶出杯內(nèi)，平行3份。

16、在（370.5）℃，轉(zhuǎn)速100r.min1條件下進行釋放度實驗，分別于0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，6.0h各取樣3mL（同時補充同體積等溫溶出液），樣品液經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，依法測定。按以下公式求累積釋放百分率[11]：2C150∑W累積釋放百分率（%）=100%mR1000其中：C為樣品中藥物濃度(μg.mL1)；∑W為取樣累計消耗藥量（μg）；R為微囊中藥物載藥量；m為稱取微囊的質(zhì)量(mg)。繪制累計釋