8-固體制劑生產過程管理及與風險控制完整版-副本

1、,,追求卓越 止于至善,北京齊力佳科技有限公司,BEI JING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD,固體制劑生產控制與風險管理,梁 勇主辦單位：中國食品藥品監(jiān)管信息網www.chsfda.com2014.03.08 杭州,2,本次課題內容,生產過程防止污染和交叉污染技術生產過程中防止混淆技術生產過程中防止認為差錯技術藥品生產關鍵工藝控制技術藥品包裝工藝控制技術,,,追求卓越 止于至善,北京齊力佳科技有限

2、公司,BEI JING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD,生產過程之污染控制技術,4,生產過程之污染控制技術,法規(guī)要求第一百九十七條　生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：　　（一）在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品；　　（二）采用階段性生產方式；　　（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；　?。ㄋ模斀档臀唇浱幚砘蛭唇洺浞痔幚淼目諝庠俅芜M入生產區(qū)導致污染的風險；

3、　?。ㄎ澹┰谝桩a生交叉污染的生產區(qū)內，操作人員應當穿戴該區(qū)域專用的防護服；　　（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；,5,生產過程之污染控制技術,法規(guī)要求（七）采用密閉系統(tǒng)生產；　?。ò耍└稍镌O備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；　?。ň牛┥a和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成

4、污染的措施；　?。ㄊ┮后w制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內完成；　?。ㄊ唬┸浉鄤?、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。　　 第一百九十八條　應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。,6,污染就是指當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時，即受污染。簡單的說當一個產品中存在不需要的物質時，即受到了污染。,生產過程之污染控制技

5、術,7,污染塵粒的污染就是指產品因混入不屬于它的塵粒而變得不純凈。（非活性污染）微生物的污染：由微生物引起的污染。（活性污染）,生產過程之污染控制技術,8,污染的四大媒介： 從生產過程的各環(huán)節(jié)可以總結出造成污染和交叉污染的四大媒介：空氣---藥品暴露的環(huán)境空氣質量水------藥品制造過程中重要的“物料”人體---藥品制造者（潛在的最大污染源）表面---廠房、設施、設備、物料等表面,生產過程之污染控制技術,9,防

6、止空氣污染措施為建立潔凈廠房空氣過濾：控制引入室內的全部空氣的潔凈度利用組織氣流排污提高空氣靜壓防止交叉污染綜合凈化措施,生產過程之空氣污染控制技術,10,生產過程之水污染控制技術,防止水系統(tǒng)污染過濾循環(huán)保溫流速材質清潔、消毒,11,生產過程之人污染控制技術,人體體表溫度：320C環(huán)境溫度：18～260C氣流：高→低，通過熱對流，加速人體碎屑的傳播和污染人體前胸的氣流流速：40～50cm/ s

7、 厚度： 15～20cm/s,12,生產過程之人污染控制技術,工作服材質常規(guī)纖維：疏松、散亂，不能阻隔微粒！合成（聚脂）纖維：單根纖維、織法緊密、能有效阻隔微粒！防止靜電不產塵,13,生產過程之人污染控制技術,不同種類的服裝細菌散發(fā)量（個/分鐘）,,不同面料服裝細菌、粒子散發(fā)量（個/分鐘）,,14,美國環(huán)境科學與技術學會（IEST）推薦準則（RP-CC003.2）,,15,生產過程之水污染控制技術,A/B級:

8、頭罩蓋住所有頭發(fā)/胡須，頭罩下部塞入衣領，并應戴上口罩以防止唾液粒子，戴上已滅菌且未上粉的乳膠手套或塑料手套，腳上穿滅菌的或消毒的腳套。褲管塞入鞋套內，袖管塞入手套內。服裝應不散發(fā)纖維或其他物質，能有效阻隔身體產生的粒子。􀂃注意：人員的便服不得帶進通向B級及C級區(qū)的更衣室。對于在A/B級區(qū)工作的每一位員工來說，每次作業(yè)都須更換一次清潔的無菌(經滅菌或充分消毒)防護服，或一天至少更換一次(但必須由監(jiān)測結果證明這種方法的

9、可行性)。作業(yè)期間應經常消毒手套，每工作一個階段即應更換口罩和手套。,16,生產過程之水污染控制技術,D級:只要能將頭發(fā)/頭發(fā)旁的胡須等遮蓋住，一般性的保護服，合適的工作鞋或鞋套，有合適的措施防止污染物的由外帶入。􀂃C級:頭發(fā)/胡須遮蓋，單件套或二件套服裝，高領口袖口應收緊，合適的鞋或鞋套。這些材料應不脫落纖維和其他物質。,17,生產過程之人污染控制技術,口罩應當考慮口罩面料造成的壓降壓降過大，可迫使粒子繞過口罩

10、跑到外面來可以使用表面積較大的材料制造口罩來降低壓力,18,生產過程之人污染控制技術,手套,乳膠手套“無粒子型”良好的化學耐受性使用前后不得破損,19,生產過程之人污染控制技術,19,手套,美國環(huán)境科學與技術學會在其推薦準則RP-CC005中給出了潔凈室用手套需要具備的特性及對手套的測試方法，對其表面潔凈度的測試有：,粒子測量非揮發(fā)性殘留物測量對化學品的耐受性和兼容性試驗屏障材料的強度試驗與加速老化試驗,靜電放電試驗對液

11、體穿透力的耐受試驗經表面接觸的轉移試驗放氣試驗耐熱試驗,20,生產過程之人污染控制技術,穿著的順序由上而下穿著要領盡可能不要直接接觸無菌服的外表面,21,生產過程之人污染控制技術,洗手的重要性用流水（如自來水）洗手，能使手上的致病微生物減少80%；用皂液充分洗手，再用自來水沖洗能使致病微生物減少95%。洗手后正確使用消毒劑能使致病微生物減少到99%。,22,正確洗手的步驟,23,生產過程之人污染控制技術,正確洗手的步驟

12、：手心搓手心；手心搓手背；手指交叉； 手心搓拇指；手心搓手腕。,24,生產過程之人污染控制技術,行為和姿勢必需人員方可進入無菌區(qū)不快速移動避免不必要的移動避免從層流區(qū)附近走過，至少離開1米所有掉在地面上的物品均應認為已被污染接觸物品前應對手套消毒不要觸摸口罩揉鼻子后去更衣室更換手套和口罩,25,生產過程之人污染控制技術,行為和姿勢在潔凈區(qū)的工作不要坐著不要靠住肘部不要在層流下面的工作臺上休息休息時，站

13、著手臂順著身體下垂不要把雙手放在臀部休息時，坐著雙手放在膝蓋上不要交叉雙手或雙腳必要時才講話不要通過氣鎖講話使用電話,26,生產過程之人污染控制技術,隔離技術考慮到藥物（致癌藥性、高毒性或者高致敏性等藥物）對人造成不良影響或者人對藥物的造成的污染影響（無菌藥品），在生產過程中采用一種密閉裝置，能提供受控的工作環(huán)境，實現內部環(huán)境與外界及人員的隔離。隔離裝置層流系統(tǒng),生產過程之人污染控制技術,,隔離裝置：是一種小型化的

14、獨立的控制室，使用者可以通過穿戴結合在設施中的手套伸手進入這種方式可以實現對人和產品的雙重保護,28,生產過程之表面污染控制技術,一個看起來很干凈，而實際上已被千百萬個微生物所污染的表面，除非已經進行了正確的消毒滅菌。,哈哈！他們看不見我們！,29,生產過程之表面污染控制技術,清潔應使清潔劑與污染物緊密接觸從被清洗的表面上移去污染物將污染物擴散到溶劑中防止已擴散的污染物重新沉積回到清潔的表面上結果：各種殘留物總量低至不影響下批

15、產品的質量、療效和安全性的狀態(tài),30,生產過程之表面污染控制技術,大清潔與小清潔當切換成一銷售產品的生產的話，需要進行徹底清潔，其程序需驗證。如果是同一產品的連續(xù)生產，則不需要每批生產之后都要進行一次清洗，則可確定一定的時間間隔和檢測方法。,31,生產過程之表面污染控制技術,清潔劑選擇原則：高效清洗，具有廣譜性不宜提倡使用家用清潔劑（成分＼質量＼微生物等不確定）選擇組分簡單＼成分含量確定的清潔劑（酸、堿溶液、高錳酸鉀溶液）容

16、易檢查穩(wěn)定性好毒性低，使用安全與設備或環(huán)境材料的相容性噴淋使用時泡沫生成量少有效的分析方法費用較低,32,生產過程之表面污染控制技術,表面滅菌法消毒液紫外線照射滅菌臭氧滅菌甲醛熏蒸戊二醛,33,生產過程之物料污染控制技術,物料進入潔凈區(qū)脫包消毒自凈,34,生產過程之物料污染控制技術,問題高活性物料如何出？？？,35,生產過程之表面污染監(jiān)測技術,培養(yǎng)基含有對消毒劑具有乳化功能的成分,,,追求卓越 止于至善,北京

17、齊力佳科技有限公司,BEI JING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD,生產過程之防混淆控制技術,37,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,你在工作中遇到這種情況嗎？工作場所擺得零零亂亂，以及工作空間有一種壓抑感；找一件東西，不很清楚他放在何處？要花較長時間才找到他；車間有用和無用的物品同時存放，活動場所變得很?。?作業(yè)場所車道被堵塞，行人、搬運無法通過；如果每天都被這些小事纏繞，你的工作情緒就會受到影響，大大

18、降低工作效率。 解決上述“癥狀”的良方——只有車間推行定置管理。,38,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,“定置”是定置管理中的一個專業(yè)術語。是根據安全、質量、效率和物品自身的特殊要求，而科學地規(guī)定物品擺放的特定位置。“定置管理”是研究工作現場活動中的人、物、場所三者的關系，并科學地將物品放在場所（空間）的特定位置的一門管理科學。說它是科學，是因為它是研究物品的特定位置，從人、物、場所相互關系的內在聯系上尋找解決生產現場各

19、工序存在問題的方法，從而達到優(yōu)化企業(yè)物流系統(tǒng)，改善現場管理，建立文明生產程序的目的。生產現場實施現場物品定置管理。定置管理包括對每一細小物品的管理。定置管理是避免混淆的需要，是現場美觀的需要。,39,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,現場定置步驟1．進行工藝研究 2．對人＼物結合的狀態(tài)分析 3．開展對信息流的分析 4．定置管理設計 5．定置實施6. 定置檢查與考核,40,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,人與物的結合

20、的三種基本狀態(tài),41,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,開展對信息流的分析：人與物的結合，需要有四個信息媒介物： 位置臺帳，它表明“該物在何處”， 平面布置圖，它表明“該處在哪里”。 場所標志，它表明“這兒就是該處”。 現貨標示，它表明“此物即該物”。,42,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,定置圖繪制的原則現場中的所有物均應繪制在圖上；定置圖繪制以簡明、扼要、完整為原則；生產現場暫時沒有，但已定置并決定制作的物品，也

21、應在圖上表示出來，準備清理的無用之物不得在圖上出現；定置物可用標準信息符號或自定信息符號進行標注，并均在圖上加以說明；定置圖應按定置管理標準的要求繪制，但應隨著定置關系的變化而進行修改。,43,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,定置實施包括以下步驟現場診斷清除與生產無關之物按定置圖實施定置 放置標準信息標牌要做到：有圖必有物，有物必有區(qū)，有區(qū)必掛牌，有牌必分類；按圖定置，按類存放，帳（圖）物一致。,44,生產過程

22、之防混淆控制技術—定置管理,定置圖驗證動態(tài)驗證污染影響安全影響操作影響,45,生產過程之防混淆控制技術—定置管理,定置之后往往需要進行標識管理,46,生產過程之防混淆控制技術—標識管理,日常生活中的標識,46,47,生產過程之防混淆控制技術—標識管理,標識狀態(tài)標志是有效避免混淆的有效措施，調換狀態(tài)標志與生產記錄一樣是生產過程的一部分。,48,生產過程之防混淆控制技術—標識管理,標識的基本要求,49,目標管理實施要點1：明確物品

23、的名稱及用途。方法：分類標識及用顏色區(qū)分。,,49,50,目標管理實施要點2：決定物品的放置場所，容易判斷方法：采用有顏色的區(qū)域線及標識加以區(qū)分。,51,,目標管理實施要點3：物品的放置方法能保證順利地進行先入先出。方法：軌道方式(一頭入，另一頭出)，斜坡方式(上入下出),目標管理實施要點4：決定合理的數量，盡量只保管必要的最小數量，且要防止斷貨。方法：標識出最大庫存線、安全庫存線。,實話管理實施要點：明確作業(yè)計劃及事前準備的內

24、容，且很容易核查實際進度與計劃是否一致。方法：保養(yǎng)用日歷、生產管理板、各類看板。,54,,設備管理實施要點1：清楚明了地表示應該進行維持保養(yǎng)的部位。方法：用顏色區(qū)別加油標貼，管道，閥門。,55,設備管理實施要點2：能迅速發(fā)現發(fā)熱異常。方法：在馬達、泵上使用溫度感應標貼或溫度感應油漆。,設備管理實施要點3：是否正常供給、運轉清楚明了。方法：旁置玻璃管、小飄帶、小風車。,生產過程之防混淆控制技術—標識管理,設備管理實施要點4：使在

25、各類蓋板的極小化、透明化。方法：特別是驅動部分，使其運行狀況清淅可見。設備管理實施要點5：標識出計量儀器類的正常范圍、異常范圍、管理界限。方法：用顏色表示出范圍。,生產過程之防混淆控制技術—標識管理,設備管理實施要點6：設備是否按要求的性能、速度在運轉。方法：揭示出應有周期、速度。設備管理實施要點7：設備異常的“顯露化”。方法：重要部位帖付“質量要點”標帖，明確點檢線路，防止點檢遺漏。,58,生產過程之防混淆控制技術—標識管

26、理,質量管理實施要點1：防止因“人的失誤”導致的品質問題。方法：合格品與不合格品分開放置，用顏色加以區(qū)分。,59,生產過程之防混淆控制技術—標識管理,質量管理實施要點2：防止未校驗的計量器具被使用。方法：對不合格的計量器具隔離，用顏色標識，防止被誤用。質量管理實施要點3：能正確地實施點檢。方法：計量儀器按點檢表逐項實施定期點檢。,60,生產過程之防混淆控制技術—標識管理,要點1：注意有高低、突起之處。方法：使用油漆或熒光色，刺

27、激視覺。要點2：設備的緊急停止按鈕設置。方法：設置在容易觸及的地方，且有醒目標識。,要將危險的事、物予以“顯露化”，刺激人的“視覺”，喚醒人們的安全意識，防止事故、災難的發(fā)生。,要點4：危險物的保管、使用嚴格按照法律規(guī)定實施。方法：法律的有關規(guī)定醒目的揭示出來。,,,追求卓越 止于至善,北京齊力佳科技有限公司,BEI JING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD,生產過程之防差錯控制技術,63,案例,一個國際制藥企業(yè)

28、在藥品的生產線上發(fā)現會有漏裝產品的空盒流入市場，造成客戶投訴，為了解決這個問題，通過一系列分析并請來專業(yè)人員對流水線進行改造，在最后一段流水線增加了一個稱重裝置，并能自動將重量超出設定公差的包裝盒剝離流水線，經過一段時間的監(jiān)視使用，最后成功關閉了該問題。同時另一個做小的制藥企業(yè)也發(fā)生了同樣的問題，空包裝盒流入包裝箱，私人老板立馬命令生產線班長解決此問題。那位班長在生產線轉了半天后，找來一臺電扇，調整了一下距離流水線的距離，風扇的風正好

29、可以將空盒子吹下來，班長滿意的走了。,64,生產過程之防差錯控制技術,人們的錯誤是自然的事件，所有的人都犯錯誤，無意識的錯誤不僅是可能的，而且是不可避免的機器亦然,65,差錯的表現,過程中的疏忽：遺漏一個或多個過程步驟；過程中的錯誤：過程的操作沒有按標準工作程序實施；裝備工件的錯誤：對現行產品使用了不正確的工具或設備；遺漏零部件：裝配、焊接或其他過程中未有全部部件；不適當的零部件：裝配時安裝了不正確的部件；處理錯誤的工件：對

30、錯誤的部件加工操作錯誤：執(zhí)行操作不正確；標準過程或規(guī)范說明的版本不正確檢測/測量錯誤：機器調整、測試方法錯誤或來自供應商的部件的尺寸錯誤設備維護錯誤：由不正確的維修或部品更換導致的缺陷手誤,66,導致差錯的原因,,,67,錯誤發(fā)生的原因,遺忘：有時當我們不集中精神時我們會忘記事情。出門時忘記了鎖門或關煤氣。理解錯誤：有時在我們熟悉情況前得出錯誤結論時會出錯。例如，當不熟悉自動變換器的人踏在剎車上時會認為是離合器。識別錯誤：有

31、時我們由于看太快或由于太遠看不清楚會錯誤判斷局勢。例如，將1美圓的鈔票誤認為10美圓。新手錯誤：有時我們由于缺乏經驗而產生錯誤。例如，新工人不知操作程序或剛開始熟悉。意愿錯誤：有時當我們在特定的環(huán)境下決定不理睬某些規(guī)則時會發(fā)生錯誤。例如，由于在視線內沒有車時闖紅燈過街。,68,錯誤發(fā)生的原因,疏忽錯誤：有時我們會心不在焉并犯錯誤而不知道它們是如何發(fā)生的。例如，有些人無意識的穿過街道而沒有注意到亮著紅燈。遲鈍的錯誤：有時當我們的行動

32、由于判斷的延遲而遲緩時我們會犯錯誤。例如，學習開車的人踩剎車較慢。缺乏標準導致的錯誤：有時由于缺乏指引或工作標準時會發(fā)生錯誤。例如，由于單個工人的判斷力而出現的測量錯誤。意外錯誤：當設備運行狀況與預期不符時會發(fā)生錯誤。例如機器可能在無警示的情況下故障。故意錯誤：有些人故意制造錯誤。犯罪和破壞就是例子。,69,錯誤發(fā)生的原因,錯誤的第一因素是：？,70,差錯導致的后果,增加成本時間損失帶來危險或可能的傷害丟失工作,71,防錯方

33、法,防錯法或稱之為防呆法，其義即是防止呆笨的人做錯事。亦即，連愚笨的人也不會做錯事的設計方法，故又稱為愚巧法。 狹義：如何設計一個東西，使錯誤絕不會發(fā)生。 廣義：如何設計一個東西，而使錯誤發(fā)生的機會減至最低的程度。因此，更具體的說“防錯法”是：具有即使有人為疏忽也不會發(fā)生錯誤的構造──不需要注意力；具有外行人來做也不會錯的構造──不需要經驗與直覺；具有不管是誰或在何時工作都不會出差錯的構造──不需要專門知識與高度的技能。,7

34、2,防錯思路,73,最終到達,Zero Defects——零缺陷目標減少各種錯誤-缺陷-損失減少浪費（Muda） ——增加正向收獲降低廢品率，減少返工向消除質量檢驗邁進，降低檢驗成本提高工作質量、強化效率將操作人員的時間和精力解放出來，以從事更具有創(chuàng)造性和附加價值的活動，從而使員工通過更多的參與獲得成就感與滿足感增強安全性并適應環(huán)境保護的需要降低質量風險、優(yōu)化產品性能、提高顧客滿意度，獲取最大競爭優(yōu)勢,,,追求卓越 止于

35、至善,北京齊力佳科技有限公司,BEI JING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD,藥品生產關鍵工藝控制技術,75,稱配及物料轉移工藝控制技術,處方符合注冊標準投料100%投料折算折干折純防止粉塵擴散,76,稱配及物料轉移工藝控制技術,防止粉塵擴散第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行第五十三條 產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的

36、措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。,77,稱配及物料轉移工藝控制技術,77,傳統(tǒng)的稱量工序存在的主要問題開放式人工識別、人工稱量、人工復核稱量器具存在交叉污染的可能傳統(tǒng)稱量間的除塵方式: 捕塵罩捕塵,77,78,稱配及物料轉移工藝控制技術,層流系統(tǒng)主要通過H14以上的過濾的潔凈空氣提供給層流系統(tǒng)的工作區(qū)域。排風設置在設置在用戶位置對面或者對穿過高效懸浮物過濾器的工作區(qū)域。這種系統(tǒng)尤其適用于少量物料的手動稱量

37、區(qū)域。,79,稱配及物料轉移工藝控制技術,整個工作區(qū)域中，潔凈空氣以平均速度0.5m/s從頂層向下流動，此垂直氣流有效的避免在保護區(qū)域中粉塵的產生，保證操作者呼吸區(qū)域的粉塵處理較低水平，粉塵稅后被排入過濾系統(tǒng),79,80,稱配及物料轉移工藝控制技術,所有操作最好在最佳保護區(qū)域里面進行操作最佳保護區(qū)域應經過驗證,80,81,稱配及物料轉移工藝控制技術,稱量復核稱量環(huán)境依據指令 (按照指令的品名與數量)核對物料

38、 (品名規(guī)格、批號效期、狀態(tài))選擇計量器具 (選擇與物料重量與精度要求相一致的計量器具，經校準和調零)準確稱量 獨立復核 及時記錄與標志,82,稱配及物料轉移工藝控制技術,物料轉移物料轉移是指在從一個崗位轉移到下一個崗位。轉移路線轉移過程中污染防護泄漏不密閉物料轉移分為直接轉移和間接轉移,83,稱配及物料轉移工藝控制技術,間接物料轉移使用敞開的容器或者有蓋子的容器進行

39、配料和傳送優(yōu)點：靈活、清潔程序簡單缺點：泄漏風險不密閉污染風險不均一風險,84,稱配及物料轉移工藝控制技術,直接物料轉移通過固定的連接，如管道、軟管等設備，產品通過這些連接從一個設備傳送到另一個設備，中間不需要物料桶運輸優(yōu)點：密閉系統(tǒng)，防止污染自動化生產生產順序清晰，不易混淆缺點衛(wèi)生區(qū)域很大技術復雜清潔程序復雜不能進行檢查驗證增加,85,稱配及物料轉移工藝控制技術,動力輸送利用不同高度垂直或者接近垂直

40、的方式傳送物料，這種方式在固體生產過程中常用設備間要接近垂直在設備下端設置出口閥門，在上端設置進口閥門,86,稱配及物料轉移工藝控制技術,氣流輸送通過氣流作用進行固體混炫舞輸送，適用于粒度均一的細粉傳送，粒度范圍16至3200kg/m3，適用氣動傳送吸捕塵集器要滿足防爆要求。稀相氣流輸送密相氣流輸送,87,稱配及物料轉移工藝控制技術,柔性螺旋輸送機柔性螺旋輸送機關鍵運動部件是一個電機驅動的螺旋桿，它在密閉的輸送管道內做螺旋運

41、動，以此推動物料在管內運動，其優(yōu)點:操作、結構簡單，安裝及維修成本低無塵輸送，完全密閉持續(xù)在混合：確保物料不斷的在混合，適用于包裝和壓片,88,混合工藝控制技術,顆粒大小可能具有不同的溶解速度進而需要體內的吸收，所以有此現象的原料的粒徑應進行處理保證每次粒徑都在標準要求的范圍內。當API在處方中比例較低時，粒徑過大就可能造成API分布不均勻，但是也可以通過輔料的選擇進行改善例如直接壓片中選擇與API粒徑分布類似的輔料混合減少API

42、混合后再分離現象的發(fā)生。還可以通過逐級混合減少此現象的放生,89,混合工藝控制技術,混合工藝目的是保證配方均一性，確保一批中每份樣品具有相同的成分；,90,混合工藝控制技術,混合工藝關鍵點如何使其均一？混合均一度不低于：85-115%相對偏差不高于：7.8,90,91,混合工藝控制技術,原料藥或中間產品的混合工藝要求：（一）本條中的混合指將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并，以得到均一產品的工藝過程。將來自同一批次的各部

43、分產品（如同一結晶批號的中間產品分數次離心）在生產中進行合并，或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產品均應當按照規(guī)定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。（四）混合操作可包括：1.將數個小批次混合以增加批量；2.將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。,92,混合工藝控制技術,原料藥或中間產品的混合工藝要求：（

44、五）混合過程應當加以控制并有完整記錄，混合后的批次應當進行檢驗，確認其符合質量標準。（六）混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。（七）物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（八）混合可能對產品的穩(wěn)定性產生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應當根據參與混

45、合的最早批次產品的生產日期確定,93,過篩工藝控制,防止篩網斷裂風險使用前后檢查在線金屬檢測功能篩網后續(xù)檢查壓片膠囊充填,94,壓片工藝控制技術,壓片存在的質量問題含量均勻度差；片重差異大；頂裂和斷片；粘沖；硬度低；碎片,95,壓片工藝控制技術,含量均勻度差 原料差異； 制得的顆粒大小不均（Bi-model分布）； 不適合的Bin混合； 將Bin從混合機上卸下的操作不當； 采用不適合的真空上料器

46、，由于真空吸料造成物料分層； 播粉輪的速度不匹配；,96,壓片工藝控制技術,片中差異大顆粒的粒徑、密度、流動性有差異機速太高以致顆粒來不及流入沖膜內；飼料器的位置不正確；下降導軌有磨損或安裝不正確；沖釘的長度有差異,ρ改變；V改變；V改變；V改變；V改變。,壓片工藝控制技術,頂裂和斷片,片子在頂部部分的或全部的裂開； 片子從中部斷裂成兩個或多個明顯的斷片。,98,壓片工藝控制技術,頂裂和斷片可能的原因：內部滯

47、留了空氣沖釘的設計應該允許空氣在壓片過程中從沖頭與?？變缺陂g的空隙溢出：充分的預壓以幫助排出空氣；降低機器速度從而增加壓制時間；出片過程中素片膨脹不均勻回顧素片的設計：,99,壓片工藝控制技術,中模磨損或在中模中的壓制部位太低，出片時素片與中模之間的摩擦力使素片碎裂。： 檢查并更換中模； 檢查壓片的貫入深度。過度的潤滑使粘合劑減弱導致分層減少潤滑劑用量；在物料混合一段時間后在加入潤滑劑混合。 下沖在出片時的位置太低

48、 調整下沖使出片時下沖沖頂的位置與中膜的上表面齊平。沖頂的毛邊、毛刺或倒鉤使素片的表面片層剝檢查沖頂,100,壓片工藝控制技術,一些常見原因：--沖釘設計不好（刻字的邊緣過于銳利或刻字有封閉的區(qū)域，如“8”或“B”）；--沖頂表面損壞或不平整；--顆粒過濕或過硬； 優(yōu)化顆粒干燥流程。--充分的顆粒潤滑； 調整潤滑劑的用量或混合時間,101,壓片工藝控制技術,硬度低機器速度過快：片子的形成需要足夠的壓力和時間—速度過

49、快導致保壓時間不夠。預壓力不夠：空氣需要從沖釘中排除，--預壓力同時也增加了保壓時間。水分不夠：為了保證施加足夠的壓力到粉末和顆粒，顆粒需要有合適的水分。,102,壓片工藝控制技術,硬度低,,潤滑劑加入過量或者混合時間過長；顆粒中細粉過多，導致顆粒的彈性形變、塑性形變和顆粒碎裂降低，片子硬度無法提高。,,103,內包裝密封性控制與檢查技術,檢漏真空色水檢漏法最終是通過操作人員根據產品的變化或顏色的變化來判斷容器是否泄漏。此

50、種方法易產生誤判。,104,內包裝密封性控制與檢查技術,真空壓差檢漏法將密封的包裝置入檢測艙室中，關閉檢測艙室并施加真空，關閉真空閥并監(jiān)測檢測艙室內真空度的變化即可判定泄漏的大小。其艙室內真空度隨時間的變化曲線見圖6：曲線P0為艙室連接標準漏孔（經過標定帶有特定漏率，比如2.5ml/min）后的真空度曲線，并以此作為判斷的標準；曲線P1的真空度變化大于曲線P0，表明其漏率大于標準漏孔的漏率，因此可判斷為有缺陷；反之，曲線P2的漏率小于

51、標準漏孔的漏率，可判斷為合格。該方法提供了完全量化的檢測結果，根據不同的檢測標準（即靈敏度），通過選擇經標定具有相應漏率的標準漏孔即可完成檢測系統(tǒng)的驗證工作。,105,內包裝密封性控制與檢查技術,放電式微孔檢漏法 將電極布置在容器可能泄漏處，施加電壓。當容器不泄漏時，產生感應電流很??；作為合格品進入下一工序。當容器泄漏時，瓶壁和電極之間的電容消失，此時因電容所產生的容抗為零，回路產生相對較大的電流，該產品將作為不合格品被剔除。 與色

52、水檢漏方法相比，微孔檢漏方法可被認為：不會對產品造成二次污染；檢測精度極高，能夠檢出0.5 μm的微孔；幾乎無人為因素影響，誤檢率極低。因其具有高速的檢測能力以及連貫的檢驗方式，可與前后設備對接成在線運行。該種檢測方法適用的范圍也比較廣，如：玻璃安瓿、西林瓶，塑料安瓿、塑料輸液瓶與袋。但對盛裝液體及容器有如下的要求：必須是具有傳導性的產品（電導率不能低于1.5 μ S/cm）；液體必須接觸受檢測部位；容器必須是潔凈干燥的，以免影響判斷的

53、準確性。,,追求卓越 止于至善,北京齊力佳科技有限公司,BEI JING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD,藥品包裝工藝控制技術,107,藥品包裝工藝控制技術,包裝過程管理包裝前現場檢查包裝材料計數發(fā)放包裝計數器確認首印復核并留樣切割標簽轉運包裝過程抽檢物料平衡印制包材銷毀與退庫,108,謝 謝！,北京齊力佳科技有限公司 梁勇Tel: 13348827874齊力佳咨詢QQ群：252331465