高血脂的合理用藥 (1)

1、,,一例混合型高脂血癥的用藥分析,山東省立醫(yī)院 張雅慧,病史摘要,一般情況女，58歲，身高150cm，體重51kg。因“胸悶，憋氣半年，咳嗽咳痰半月”入院?；颊哂诎肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)胸悶、憋氣，不能平臥，無胸痛，肩背部不適，無頭疼、頭暈、惡心、嘔吐、無大汗。持續(xù)2小時無緩解，行心電圖示：Ⅱ、Ⅲ，V3-6 ST-T改變，按“急性冠脈綜合征”給予“阿司匹林腸溶片、硝酸異山梨酯注射液，美托洛爾緩釋片”等藥物治療，癥狀穩(wěn)定后，回

2、家口服藥物治療。半月來患者感冒后咳嗽加重，伴有黃痰，在家口服感冒藥物，效果不佳。為求進一步診治收入院。,Page ? 2,既往史高血壓病病史3年，收縮壓最高達220mmHg，平日應(yīng)用“氨氯地平片”治療，血壓控制于170/80mmHg左右。糖尿病史15余年，最高27mmol/L，平日應(yīng)用“精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯） 早16U，晚14U ih及阿卡波糖”治療。血糖控制在7-8mmol/L。無家族遺傳病史。否認

3、食物及藥物過敏史。,Page ? 3,病史摘要,入院查體,體溫：36.8℃，脈搏：84次/分，呼吸：18次/分，血壓：191/81mmHg。查體：聽診呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。心前區(qū)無異常隆起，未觸及震顫，心界不大，心音低鈍，心率次84次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無水腫。,Page ? 4,入院查體,心電圖示：Ⅱ、avF、V5、V6ST段下移，T波倒置。 血脂：總膽固醇（TC）：23.00 mmol/L

4、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：1.86 mmol/L低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）： 8.64 mmol/L甘油三酯（TG）： 4.83 mmol/L,Page ? 5,入院診斷：1. 混合型高脂血癥 2.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 3.高血壓?。?級，很高危）4. 2型糖尿病,Page ? 6,入院診斷,,治療經(jīng)過,Page ? 7,治療經(jīng)過,入院D3：患者訴仍有咳嗽、咯痰。查 體:聽診呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性

5、啰音。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)9.75 10^9/L、淋巴細胞百分數(shù)18.1 %、中性粒細胞絕對值7.26 10^9/L胸部CT示：①符合支氣管炎，雙肺炎性改變CT表現(xiàn)，②雙肺小結(jié)節(jié)。,Page ? 8,治療經(jīng)過,入院D7：患者訴仍有咳嗽、咯痰。監(jiān)測血糖譜示：血糖波動在6.5-16.7mmol/l。糖化血紅蛋白7.70 %。調(diào)整胰島素用量加用依折麥布調(diào)脂治療,Page ? 9,患者在院期間用藥情況,患者于入院第10天出

6、院。出院時患者血壓155/75mmHg，病情平穩(wěn)，咳嗽咳痰明顯減輕。,Page ? 11,治療經(jīng)過,,半年后隨訪患者,Page ? 12,,治療方案分析,Page ? 13,,調(diào)脂藥物應(yīng)用分析其他疾病治療藥物分析,,調(diào)脂藥物應(yīng)用分析調(diào)脂的目的？調(diào)脂目標值？調(diào)脂藥物的選擇原則？該患者調(diào)脂結(jié)果的評價？該患者的用藥監(jiān)護？其他疾病治療藥物分析,調(diào)脂的目的----脂質(zhì)的生理,能量儲存,能量產(chǎn)生,,,,,,,,,,,,,,,甘油三酯

7、,膽固醇,甾體激素合成,細胞膜,膽酸,,,,,,CM(乳糜微粒）可能與AS有關(guān),VLDL水平升高是CHD（冠狀動脈心臟病）的危險因子,IDL一直被認為具有致AS（動脈硬化）作用,LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學修飾后的LDL，具有更強的致AS作用,HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護因子。,調(diào)脂的目的----各種脂蛋白的臨床意義,LDL-C沉積是斑塊進展，繼而導致事件的重要病因,,內(nèi)皮功能失調(diào),,,

8、,,,卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,LDL-C與冠心病相對風險呈對數(shù)正相關(guān),LDL,冠心病相對風險 (log),,,,,,,,,1,0,1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,,LDL-C每變化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相對風險亦相應(yīng)改變30%(

9、相對風險為1.0 時，LDL = 40 mg/dl),Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239,1,0,1,8,2,6,3,3,4,1,4,9,(mg/dl),(mmol/l),血脂異常的治療原則,治療目的 防治冠心病治療原則 根據(jù)心血管危險因素，結(jié)合血脂水平，全 面評價，以決定治療措施及血脂的目標水平按照綜合危險評估，個體

10、化調(diào)脂,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,血脂水平分層標準,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,血脂異常危險分層方案,,危險因素 危險分層,中國成人血脂異常防

11、治指南制訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,調(diào)脂治療起始值及其目標值,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南推薦：高危/極高?；颊邞?yīng)達到更積極的LDL-C目標,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32

12、(14):1769-818.,Page ? 25,高TC合并高TG的處理,用藥目的？調(diào)脂目標值？,調(diào)脂治療的目的血脂危險分層ACS+糖尿病,,極高危,---- 2007 《中國成人血脂異常防治指南》---- 2012，AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS’ GUIDELINES FOR MANAGEMENT OF DYSLIPIDEMIA AND PREVENTION

13、OF ATHEROSCLEROSIS,TC＜3.11 mmol/LLDL-C＜2.07 mmol/L（1.8mmol/L）,,血脂控制目標,以降低LDL-C為主，兼顧降低TG冠心病的二級預防,臨床常用調(diào)脂藥物,降TC/降TC及兼降TG他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）(減少合成)膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）（減少吸收-小腸上皮細胞）樹脂（膽酸螯合物）（結(jié)合腸道內(nèi)膽汁酸，使其排泄增多，肝內(nèi)向腸內(nèi)轉(zhuǎn)運）普羅布考（降低合成，促進

14、分解）主要降TG，兼降TC貝特類（降低合成，促進分解）煙酸及其衍生物（抑制合成）,不同類別調(diào)脂藥的療效,+++：強效 ++：中效+：弱效 -：無效,趙水平.降脂藥物臨床療效評價.實用藥物與臨床 2006;9:67-70.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,Linda F. Fried Kidney Internati

15、onal 2008; 74, 571–576,,降脂外作用,,降脂作用,,他汀,甲羥戊酸,異戊- 5 -焦磷酸,香葉基焦磷酸,法呢基焦磷酸,香葉基焦磷酸,角鯊烯,膽固醇,Ras,RhoA,Rac1,細胞增殖,氧化應(yīng)激,細胞增殖,炎癥,↓eNOS↑內(nèi)皮素,,,他汀作用機制,,,Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60,治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）,,,,,,,,,,,,,,,

16、,0,–10,,,,,,,–20,–30,–40,–50,–60,10mg*,,,,,,,–5,–15,–25,–35,–45,–55,20mg?,10mg,20mg,80 mg,10mg,20mg,40mg,80mg,10mg,20mg,40mg,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,40mg,* P<0.002 與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他汀 10, 20, 40mg相

17、比? P<0.002 與阿托伐他汀 20, 40mg；辛伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀 20, 40mg相比 ?P<0.002 與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀 40, 80mg；普伐他汀40mg相比,,40mg?,,STELLAR研究,STELLAR研究：一項為期6周、平行對照、開放標示的、隨機多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182個臨床中心的

18、2431名成年高膽固醇血癥 (LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400 mg/dl) 患者參加研究.,不同他汀調(diào)脂效果對比,患者在院期間用藥情況,針對AS的調(diào)脂治療,降低罪魁禍首LDL-C他汀—LDL-C下降1mmol/L，主要冠脈事件減少23%單藥達標率低—36％減少殘余心血管危險高TGPROVEITTIMI22：ACS患者。LDL-C達標（＜1.8mmol/L）后，TG>2.26mmol/L，患者死亡、心

19、肌梗死或ACS的風險仍增高56%低HDL-CHDL-C每升高1mg/dL，可使男、女性的冠脈風險分別降低2%和3%,第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組．第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素多中心協(xié)作研究J．中華心血管病雜志2007355420－427．,聯(lián)合調(diào)脂,聯(lián)合調(diào)脂治療的策略,進一步降低LDL-C他汀+膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）糾正高TG和低HDL-C，減少殘余風險他汀+貝特他汀+煙酸其他他汀+ω3脂肪

20、酸他汀+普羅布考三藥聯(lián)合調(diào)脂,,,他汀+依折麥布,合用的理論基礎(chǔ)？降脂作用如何？,,Miettinen TA et al. European Journal of Clinical Investigation 2003; 33: 976–982,他汀+依折麥布-----合用基礎(chǔ),依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54%導致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固

21、醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收,照片提供者Harry R. Davis, PhD.,同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣,,膽固醇,腸內(nèi)腔,刷狀緣,腸上皮細胞,,,,膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，在腸上皮細胞內(nèi)處理,依折麥布的作用機理,,,,,,1步聯(lián)合治療,3步劑量加倍,他汀聯(lián)合依折麥布VS 他汀劑量加倍,,,,他汀起始劑量,1st,2nd,,3rd,,他汀起始劑量,15–18%,,劑量加倍

22、,,+ 依折麥布,,,,,LDL-C降幅%,5–6%,5–6%,5–6%,Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.,常規(guī)劑量他汀聯(lián)合10mg依折麥布=常規(guī)劑量他汀 x 8倍,,半年后隨訪患者,Page ? 39,初步達標,他汀的不良反應(yīng),他汀的肝毒性他汀的肌肉毒性他汀的腎臟安全性他汀引起新發(fā)糖尿病的增加,Page ? 40,依折麥布不良反應(yīng),頭痛、腹痛

23、、腹瀉等較為常見，一般無須特殊處理，多不影響繼續(xù)治療；少見咳嗽、疲乏、喉嚨痛、病毒感染等；肌肉損害、肝臟反應(yīng)、過敏反應(yīng)（如皮疹、血管性水腫、呼吸困難等）、胰腺事件、血小板減少等。,Page ? 41,依折麥布單用及與他汀類合用的安全性比較,安慰劑依折麥布10 mg他汀類依折麥布+ 他汀n = 259n = 262n = 936n = 925總不良事件64％68％65％64％消化道不良事件18％2

24、1％18％17％肝功能 (?3x 正常值上限)#肝功能異?？偘l(fā)生率0％0％0.4%1.3％ ALT基線正常者異常率0％0％0.3％0.4％ AST 0％0％0.3％0.5％ γ-GT1％3％3％3.6％CPK (?10x ULN)0％0%0.05, 無癥狀繼續(xù)服藥或停藥后可逆,Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation

25、 2003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418-424,,,本患者綜合治療方案分析,Page ? 43,高血壓患者心血管風險分層,將合并糖尿病患者劃為很高危人群,,對于糖尿病以及高?；驑O高?；颊?[如有相關(guān)臨床疾病 (卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿) 的患者]，目標血壓應(yīng)至少降至130/80 mmHg以下,中國高血壓防治指南20

26、10修訂版,ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB,通過不同機制協(xié)同降壓保護靶器官，減少心血管事件發(fā)生率,ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB,作用互補，減少不良反應(yīng)提高用藥安全性,Page ? 47,,,以預防心腦血管疾病為主要目的合用兩種調(diào)脂藥物，作用互補，爭取達標合用兩種降壓藥物，兼顧降壓及心肌重構(gòu)積極控制血糖，預防靶器官損害應(yīng)用抗血小板藥物，減少血栓事件發(fā)生,Page ? 48,用藥教育,按時服藥，不要隨意增減藥物及劑量