朊蛋白在阿爾茲海默癥中作用的研究進(jìn)展

1、1豆丁網(wǎng)論文：msn369朊蛋白在阿爾茲海默癥中的作用摘要摘要：蛋白質(zhì)構(gòu)象病是一類(lèi)由于蛋白構(gòu)象錯(cuò)誤而引發(fā)組織病變的疾病。阿爾茲海默癥是一類(lèi)典型的蛋白質(zhì)構(gòu)象病，而關(guān)于其相關(guān)蛋白，β淀粉樣多肽（Aβ）誘發(fā)疾病的機(jī)理目前有很多種說(shuō)法，最近發(fā)現(xiàn)朊蛋白在Aβ誘發(fā)阿爾茲海默癥的過(guò)程中有著較為重要的作用。本文綜述了朊蛋白與Aβ的主要作用方式以及這些相互作用與阿爾茲海默癥關(guān)系研究的最新研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：生物化學(xué)；阿爾茲海默癥；β淀粉樣多肽；朊蛋白阿爾茲

2、海默癥（Alzheimer’sDisease，AD）是一類(lèi)最常見(jiàn)的老年癡呆癥，由阿爾茲海默（AloisAlzheimer）博士最早于1906年報(bào)道[1]。其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能退化、記憶力和學(xué)習(xí)能力降低，最終喪失自主生活能力[2]。隨著我國(guó)人口老齡化程度的加劇，阿爾茲海默癥已經(jīng)成為了我國(guó)國(guó)民的重要的健康隱患[3]。目前對(duì)于阿爾茲海默癥尚無(wú)有效的早期診斷手段和治療方法，已發(fā)現(xiàn)的病理特征為神經(jīng)元內(nèi)部的神經(jīng)纏結(jié)和細(xì)胞外的淀粉樣斑塊[4]。神經(jīng)纖

3、維纏結(jié)是由一種微管結(jié)合蛋白（tau蛋白）因過(guò)磷酸化從微管上脫離并且自聚集成為纖維狀蛋白所導(dǎo)致的。此聚集容易造成神經(jīng)元細(xì)胞骨架崩解，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥，同時(shí)聚集的纖維在細(xì)胞內(nèi)堆積會(huì)造成神經(jīng)信號(hào)通路的敏感性降低[5]。淀粉樣斑塊是由β淀粉樣多肽（Amyloidβ，Aβ）在大腦的海馬區(qū)及皮層發(fā)生沉積（聚集）造成的，Aβ是一段長(zhǎng)度為40多個(gè)氨基酸的多肽，由其前體——淀粉樣蛋白前體（AmyloidPrecusProtein，APP）水解得到[68]

4、。APP是一個(gè)一次跨膜蛋白，其N(xiāo)端暴露在細(xì)胞外，在β分泌酶（βsecretase，又稱(chēng)BetasiteAPPCleavingEnzyme，BACE1）和γ分泌酶（γsecretase）的共同切割下可以得到完整的Aβ蛋白[911]。由于切割位點(diǎn)的多樣性，得到的蛋白會(huì)含有不同數(shù)量的氨基酸殘基，在人體內(nèi)含量較多的Aβ形式是含有40個(gè)氨基酸的Aβ140（Aβ40）和含有42個(gè)氨基酸的Aβ142（Aβ42）.目前的研究進(jìn)展表明，Aβ蛋白的聚集在阿

5、爾茲海默癥的發(fā)病過(guò)程中有著重要的作用，是最重要的致病因素之一[1314]。目前的研究又發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)中有著關(guān)鍵生理作用的朊蛋白在Aβ誘發(fā)阿爾茲海默癥的過(guò)程中有著重要的調(diào)控作用[15]。因此，本文旨在討論朊蛋白在阿爾茲海默癥的發(fā)病過(guò)程中所起到的復(fù)雜作用，同時(shí)對(duì)多種復(fù)雜關(guān)系進(jìn)行分析，對(duì)以朊蛋白為靶點(diǎn)的治療手段進(jìn)行了預(yù)測(cè)。1Aβ的致病過(guò)程和朊蛋白的生理功能(1).Aβ的致病過(guò)程在Aβ的聚集過(guò)程中，通常會(huì)經(jīng)過(guò)兩種狀態(tài)，首先形成球狀的可溶性寡聚

6、體，寡聚體再進(jìn)一步形成纖維絲狀結(jié)構(gòu)沉淀在細(xì)胞膜表面。從單體到寡聚體再到纖維絲要經(jīng)歷不同的構(gòu)象，通常Aβ蛋白形成纖維絲時(shí)會(huì)呈現(xiàn)出大量的反向平行的β折疊結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)對(duì)于細(xì)胞膜會(huì)有傷害并引發(fā)細(xì)胞凋亡[16]。然而，有研究表明，在Aβ聚集的過(guò)程之中，寡聚體往往具有更大的毒性[18]。實(shí)驗(yàn)證明將寡聚體注射到小鼠腦內(nèi)會(huì)造成小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力降低[19]，大量細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明寡聚體對(duì)于細(xì)胞對(duì)于細(xì)胞具有更大的毒性[2022]，甚至有研究表明tau蛋白的過(guò)

7、磷酸化也可能是由于Aβ寡聚體造成的[23]。3豆丁網(wǎng)論文：msn369目前，普遍認(rèn)為Aβ寡聚體通過(guò)兩種方式造成細(xì)胞毒性和神經(jīng)系統(tǒng)退行：一方面是Aβ寡聚體能夠附著于細(xì)胞膜上從而改變細(xì)胞膜通透性[2425]。有實(shí)驗(yàn)表明，Aβ蛋白形成的寡聚體在膜環(huán)境下，往往傾向于形成α螺旋的構(gòu)象，這一構(gòu)象容易插入磷脂膜內(nèi)形成跨膜蛋白[26]。計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)這樣的跨膜單位能夠組成跨膜通道，進(jìn)而使得膜內(nèi)外的水分子和離子的通透性大大增加，最終由于滲透壓的改變導(dǎo)致

8、細(xì)胞膜的崩解和神經(jīng)元的凋亡[27]。在體外的模擬實(shí)驗(yàn)中，也觀察到Aβ蛋白能夠改變磷脂脂質(zhì)體的離子通透性[28]。另一方面，Aβ寡聚體能夠與受體結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞炎癥的相關(guān)通路[2931]。即Aβ蛋白寡聚體不直接與磷脂膜作用時(shí)，而是作為信號(hào)分子或信號(hào)分子的抑制劑與細(xì)胞膜表面的Aβ受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)異常通路的激活或者正常通路的抑制[30]。由于生物信號(hào)具有很大的擴(kuò)增作用，在發(fā)病過(guò)程中這種效應(yīng)往往能夠發(fā)生更大的效用。在目前的研究中，被

9、發(fā)現(xiàn)的受體分子有胰島素受體等[3032]。不同的受體會(huì)有不同的功能，其中朊蛋白是較為特殊的一種受體[15]。(2).朊蛋白的生理功能朊蛋白是動(dòng)物體內(nèi)一種高度保守的蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中有較高的表達(dá)[33]。成熟的朊蛋白包含209個(gè)氨基酸殘基并有較為復(fù)雜的糖基化修飾，它的C端通過(guò)糖基磷脂酰肌醇錨定在細(xì)胞膜的脂筏上，并暴露在細(xì)胞膜外側(cè)[34]。游離的朊蛋白容易與糖基化磷脂酰肌醇結(jié)合并定位在脂筏上[3536]。在其N(xiāo)端有若干個(gè)八肽重復(fù)序列，據(jù)報(bào)道

10、和銅離子有較好的結(jié)合能力[37]。雖然錯(cuò)誤折疊的朊蛋白會(huì)引發(fā)瘋牛病、羊搔癢癥等很多傳染性神經(jīng)退行疾病，但是正常的朊蛋白（也稱(chēng)細(xì)胞型朊蛋白，cellularprionprotein，prpc）在神經(jīng)系統(tǒng)中有著較為重要的功能[35]。目前發(fā)現(xiàn)敲除了朊蛋白基因核心區(qū)段的小鼠在低齡期已發(fā)生神經(jīng)退行[3839]，而敲除不同區(qū)段的朊蛋白基因會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有不同的影響[15]，說(shuō)明其對(duì)于神經(jīng)發(fā)育有著較為重要而復(fù)雜的作用。同時(shí)，朊蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中還有調(diào)節(jié)

11、細(xì)胞膜內(nèi)外氧化壓力以及離子平衡的作用[40]，是神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量較高而且較為重要的一種蛋白。2朊蛋白在在阿爾茲海默癥中對(duì)Aβ蛋白毒性的影響目前對(duì)于朊蛋白在阿爾茲海默癥的發(fā)病過(guò)程中的影響主要有兩種觀點(diǎn)：其一認(rèn)為朊蛋白作為膜錨定蛋白能夠起到信號(hào)分子受體的作用，通過(guò)與細(xì)胞外的Aβ寡聚體結(jié)合引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的通路而產(chǎn)生毒性[12]；另一觀點(diǎn)認(rèn)為朊蛋白能夠影響Aβ的生成從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)際上，由于朊蛋白本身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及糖基化修飾的復(fù)雜性導(dǎo)致了其本

12、身具有多種功能，此二種功能可能在體內(nèi)同時(shí)存在并且均發(fā)揮一定的作用。(1).朊蛋白介導(dǎo)Aβ引發(fā)的神經(jīng)毒性a.朊蛋白作為受體介導(dǎo)Aβ寡聚體誘發(fā)的神經(jīng)毒性Stephen課題組在2009年報(bào)道發(fā)現(xiàn)，敲除了朊蛋白基因的細(xì)胞系對(duì)于Aβ寡聚體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性不敏感[15]。劍橋大學(xué)AlunWilliams課題組發(fā)現(xiàn)向敲除朊蛋白基因的細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入游離的朊蛋白時(shí)，Aβ寡聚體對(duì)細(xì)胞的毒性會(huì)隨著加入的朊蛋白量的增加而逐漸恢復(fù)敏感性[36]，說(shuō)明很有可能A