前列腺癌與bph的psa差異課件

1、前列腺癌與BPH的PSA差異,,,前列腺癌發(fā)病率在歐美高，在上海市已升至泌尿外科腫瘤疾病第一位良性前列腺增生癥是威脅老年男性健康的主要疾病，發(fā)病率隨年齡增長升高PSA在協(xié)作診治這兩種疾病中起重要作用,THE PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN ERA IN THE UNITED STATES IS OVER FOR PROSTATE CANCER: WHAT HAPPENED IN THE LAST 20 YE

2、ARS?,THOMAS A. STAMEY, ET AL. THE JOURNAL OF UROLOGY.2004,Stamey等對1317例前列腺癌根治患者分析發(fā)現(xiàn)，1983-1988年間與1999-2003年間相比：,直腸指診陽性率由９１％降至１７％；患者平均年齡由６４歲降至５９歲；腫瘤體積由5.3ｃc降至2.4ｃc；平均ＰＳＡ水平由25ng/ml降至8ng/ml；,,,,,研究者認(rèn)為， 1983-1988年間ＰＳＡ與前列腺

3、癌密切相關(guān)，而1999-2003年間ＰＳＡ僅與前列腺增生（體積）相關(guān),Bader等報告1493例前列腺癌根治術(shù)患者２．４％ ＰＳＡ≤２ ｎｇ／ｍｌ６％ ＰＳＡ=（２～４）ｎｇ／ｍｌ１２％ ＰＳＡ=（４～６）ｎｇ／ｍｌ１３％ ＰＳＡ=（６～８）ｎｇ／ｍｌ 表明:有相當(dāng)部分的前列腺癌患者ＰＳＡ水平低（＜８ ｎｇ／ｍｌ），而且這部分病人與前列腺增生難以鑒別。,PSA的局限性,

4、體積小的局限性前列腺癌，其血清PSA可無升高當(dāng)總PSA(tPSA)水平在4.0～10.0ng/ml時,僅25%的患者確診為前列腺癌 良性前列腺增生(BPH)患者25%有PSA值升高,其血清PSA值在4～10 ng/ml臨界范圍內(nèi)。DRE、停留尿管及藥物等多種因素可影響PSA值。大量資料說明，以PSA～4ng/ml為正常值來作為前列腺癌的篩選診斷，尚有不足之處。,“正常值”界限下PSA的診斷價值,國內(nèi)臨床仍以0～4ng/ml為PS

5、A正常值范圍 此值對前列腺癌診斷的敏感性和特異性的報道不一，國外資料： 敏感性及特異性較差,Hui Zhu等（2003年）報告：1999年至2001年對血清PSA2.6ng/ml者作前列腺穿刺活檢，有523例檢出前列腺癌，其中297例行根治性前列腺切除術(shù)，此297例中，223例PSA為2.6～4.0ng/ml，74例PSA>4.0ng/ml。 結(jié)

6、論是：對PSA2.6～4.0ng/ml者作穿刺活檢，會比PSA>4.0ng/ml者，檢出更多的局限性前列腺癌病例。 最近的其他研究也報道,對于PSA介于2.6～4.0ng/mL時,活檢仍能發(fā)現(xiàn)20%的前列腺癌,上述資料提示，要更多地檢出局限性前列腺癌，最適宜的血PSA值，應(yīng)該是小于4ng/ml，而不是大于4ng/ml。所以，目前推薦的血PSA值>4ng/ml作為前列腺穿刺的界限值，并不能最大限度地檢出可治愈的局限性

7、前列腺癌。,2004年Hessels D等報道以PSA>3ng/ml作為活檢指征提高敏感性，其陰性率達(dá)70-80%（Expert Rev Mol Diagn,2004）以PSA≥2.0ng/mL作為異常時,其敏感性為96%、特異性只有13% 如將上限定為10ng/ml，提高特異性，則敏感性為23%，特異性96%，假陰性率77%，假陽性率4%,血PSA的產(chǎn)生過程及影響因素,Pca與BPH 血PSA升高機(jī)理不同,PSA,主要由前列

8、腺腺管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，少量由尿道周圍腺體產(chǎn)生直接分泌到精液,少量會逆向入血液 可存在于正?；蚍蚀蟮那傲邢偌扒傲邢侔┙M織中具有組織特異性而非腫瘤特異性腎上腺腫瘤和腎細(xì)胞癌有微量存在,PSA血清存在的形式,血清中存在兩種分子形式， 游離態(tài)PSA（fPSA） 結(jié)合態(tài)PSA（cPSA） cPSA又有多種不同的分子形式: 1. 絕大部分與a1–抗糜蛋白酶（ACT）結(jié)合形成PSA-ACT(85%)，具有90％的

9、免疫反應(yīng)性 2. 少量與α 1抗胰蛋白酶或蛋白C 結(jié)合（PSA-AT） ，無免疫反應(yīng)性 3. 少量與a2–巨球蛋白結(jié)合形成PSA－a2MG，也無免疫反應(yīng)性。 4. PSA-蛋白酶C抑制劑復(fù)合物（PSA-PCI）,PSA 在血清的存在形式,現(xiàn)有多數(shù)醫(yī)院的PSA免疫檢測方法只能測出的血清PSA是fPSA和PSA–ACT，另三種不具有免疫反應(yīng)性的cPSA含量低、不能測出。 臨床檢測：tPSA＝fPSA＋PSA-

10、ACTT-PSA = F-PSA + C-PSAC-PSA ___ α1 –antichymotrysin-complexed PSA (PSA-ACT),PSA 形式與前列腺疾病的關(guān)系,Mikolajczyk et al, Urology, 59,797-802, 2002,游離 PSA,Enzymatically inactive無酶活性Does not complex with ACTLower % in canc

11、er在前列腺癌比率下降Do free PSA subforms help?,,,,,,237,237 232-237?,,yes,no,,?,free PSA,,,inPSA,,,,,,,COO,,NH,2,,,*active PSA not present in serum,,Mikolajczyk et al, Urology, 59,797-802, 2002,,PSA,,Site,NH,,,,,,,,A

12、ctive,COO,2,,PSA分子結(jié)構(gòu)（幾種新的PSA）,何為BPSA?,BPSA is a BPH-associated form of PSA characterized by simultaneous internal peptide cleavages at 2 sites: 是一種于賴氨酸 Lysine145 與賴氨酸 Lysine182位點(diǎn)被內(nèi)源性多肽切割的BPH相關(guān)的PSA,BPSA 內(nèi)切位點(diǎn),Catalyti

13、c Triad,proPSA的多種形式,,,-2 proPSA 在前列腺外周帶染色， 顯示與上皮內(nèi)癌密切相關(guān),Normal,PIN,cPSA及其相關(guān)參數(shù),cPSA是近年來開展的一種酶聯(lián)免疫測定項目。 應(yīng)用Elecsys assay（Roche Diagnostics Corp.. Basle. Switzerland）測定t-PSA 。應(yīng)用Bayer Immuno ITM complexed PSA assay（Bay

14、er Diagnostics. Newbury. UK）測定cPSA。(cutoff 3.75ng/mL) 近年來的研究顯示，cPSA在鑒別BPH與前列腺癌的作用優(yōu)于tPSA，因其受DRE、膀胱鏡檢、TURS影響很小。,因前列腺操作后C-PSA水平幾乎保持不變，原因：第一種可能：在前列腺操作后，釋放的fPSA量大，而釋放的cPSA量小。第二種可能：前列腺操作后僅釋放fPSA，在血循環(huán)中fPSA再與ACT結(jié)合形成復(fù)合物。,,

15、Miller等（2001年）對tPSA在2～20ng/ml之間的3006例作比較分析后指出: 對于tPSA在中等水平的患者，cPSA及c/tPSA 可提供與tPSA及f/tPSA相等甚至更好的檢測前列腺癌的作用。而cPSA比fPSA及tPSA穩(wěn)定，受前列腺常規(guī)檢查影響小，cPSA檢測更具有優(yōu)越性，所以cPSA可能會取代tPSA 。,PSA檢測時機(jī),美國癌癥協(xié)會和泌尿外科學(xué)會建議,50歲以上或有明顯家族史的40歲以上男性,應(yīng)

16、每年進(jìn)行一次DRE和PSA測定DRE有異常者B超有低回聲者PSA處于高值或持續(xù)升高者，應(yīng)重復(fù)檢測觀察PSA值變化 前列腺癌患者的隨訪,正常前列腺PSA值不高,前列腺上皮細(xì)胞與血液系統(tǒng)之間存在有上皮細(xì)胞、基底細(xì)胞和基底膜構(gòu)成的“血－前列腺”屏障，限制了PSA進(jìn)入血液循環(huán)，使前列腺液中的PSA濃度與血清PSA濃度相差100萬倍。,Pca中PSA升高的原因,腫瘤組織產(chǎn)生多量PSA（較BPH多10倍）腫瘤生長破壞了“血－前列腺”屏障，

17、導(dǎo)致PSA泄漏腫瘤組織產(chǎn)生a-1抗糜蛋白酶,其與PSA結(jié)合成的復(fù)合物易透過上述屏障,部分BPH患者血PSA升高,國外研究報道，2%～3%的BPH患者血清PSA≥10ng/ml 周利群等研究發(fā)現(xiàn)，我國前列腺增生患者血清總PSA值升高,>4ng/ml者占28.3 %。 >10ng/ml者占6.2%,BPH中PSA升高的原因,體積增大 年齡尿潴留 出血感染結(jié)石醫(yī)源因素（DRE/TURS/導(dǎo)尿/藥物）,體積增大,

18、PSA是前列腺上皮分泌的一種蛋白酶，PSA水平的高低在一定程度上取決于前列腺上皮的多少前列腺體積越大，則上皮細(xì)胞相應(yīng)增多，PSA水平也隨之升高Tcheben等認(rèn)為腺體上皮組織增生和體積增大是BPH血清PSA改變的主要原因 Stamey等研究認(rèn)為對于一個30cm3的前列腺而言, 前列腺體積每增加lcm3,血清PSA增加0.04ng/ml,年齡,年齡相關(guān)前列腺體積的增大年齡增長導(dǎo)致保留PSA于前列腺導(dǎo)管內(nèi)的生理屏障作用減弱,PSA滲

19、透性增強(qiáng),進(jìn)入血液及淋巴系統(tǒng)的PSA增加,致使血清PSA濃度增加,急性尿潴留,尿潴留患者一般前列腺體積和年齡較大急性尿潴留，膀胱內(nèi)壓增高，可能通過壓迫相應(yīng)血管引起前列腺出現(xiàn)微小梗死，導(dǎo)致屏障破壞，PSA釋放入血循環(huán),使PSA升高Armitage等報道BPH并發(fā)急性尿潴留,血清PSA≥10ng/ml者超過50%，導(dǎo)尿后24～48小時下降50％主張拔除尿管3天后檢測PSA,藥物,服用非那雄胺6個月腺體縮小約20%非那雄胺治療BPH可

20、使其PSA值下降50%臨床對那些服用非那雄胺超過6個月的患者PSA值應(yīng)加倍后再與正常值比較 停藥12月后恢復(fù)正常 前列腺癌病人服藥僅下降20%～30%，因前列腺癌組織中5a-還原酶活性低,生理影響因素,射精: tchetgen等研究表明,射精后1h,87% 的病人PSA升高，射精后24h,92%恢復(fù)到基礎(chǔ)值建議禁欲48h后抽血射精和PSA的關(guān)系在年輕人中無統(tǒng)計學(xué)意義。,DRE,一般上升2～5.5倍,特別是原先PSA水平較高

21、的患者主要影響fPSA水平,結(jié)合PSA影響較少大多數(shù)3d之內(nèi)恢復(fù)正常一般應(yīng)在直腸指檢前抽血，建議直腸指檢1周后取血,TURS,穿刺活檢可顯著升高PSA水平破壞前列腺屏障,導(dǎo)致PSA滲漏 活檢后,fPSA不與α1-抗糜蛋白酶結(jié)合而以游離狀態(tài)釋放入血中可持續(xù)2周,平均值比基礎(chǔ)值高6倍建議活檢后至少6周再取血,BPH治療的影響,包括TURP、TUVP、激光和微波等 PSA升高10～23倍術(shù)后3個月內(nèi)逐漸降至術(shù)前水平BPH比

22、Pca升高幅度大(因為富含腺泡)TURP顯著提高tPSA和fPSA水平,但f/TPSA比值變化不明顯kupeli等提出: TURP顯著提高PSA水平,6周后降至術(shù)前水平建議術(shù)后6周方可取血,其他原因,出血、感染、膀胱結(jié)石和膀胱鏡檢都可引起PSA升高膀胱鏡檢后2周取血IPSS評分：無直接的因果關(guān)系,但隨前列腺體積增大,梗阻癥狀的加重,合并尿道炎,前列腺炎等的機(jī)會增多,使得前列腺的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變,PSA的分泌過程及方式與正常有所不

23、同,使得PSA水平有所增高,血清PSA及PSA修正值測定在鑒別Pca與BPH中的應(yīng)用,Pca與BPH的不同PSA及修正值,,,*為國外新標(biāo)準(zhǔn),,Rommel等發(fā)現(xiàn)以0.14為PSAD的臨界值,PCa的陽性檢出率為57.9%,其中 主張當(dāng)PSAD值大于0.14或PSAD升高時，可不考慮DRE、TRUS和PSA的結(jié)果，行穿刺活檢。,,PSAD預(yù)示值的應(yīng)用,通過公式計算PSAD預(yù)示值： PSAD預(yù)示值＝PSA值-0.

24、12×經(jīng)超聲得到的前列腺體積(cm3) 如果PSA密度高于預(yù)示值,則癌的可能性高。,PSAD局限性,也有學(xué)者認(rèn)為PSAD對于鑒別早期前列腺癌和前列腺增生(BPH)沒有幫助，原因是: ①經(jīng)尿道B超(TRUS)測量前列腺體積的誤差高達(dá)20% ②前列腺炎不僅影響PSA ,而且影響PSAD,Kalish研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)在PSA在4.0～10.0ng/ml的范圍時，PSAT診斷Pca比PSA和PSAD更準(zhǔn)確。

25、 Moon等以PSAT0.35ng/ml/cm3作為臨界值，PSAT的敏感性為86％，特異性為89％ 國外一組5000例前列腺癌診斷回顧研究,發(fā)現(xiàn)PSAD的診斷意義基本與PSA相同。而應(yīng)用PSAT:前列腺癌組與BPH組,二者差異有高度顯著性意義(P<0.001)。報道PSAT對前列腺癌診斷的敏感度和特異度分別為87.3%,89.1%。,PSAV,理論基礎(chǔ) 是根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)全程動態(tài)測定血液中PSA濃度的變化較單次

26、測定對Pca的診斷更有價值而提出的,用于提高PSA對Pca早期診斷的特異性。 回顧研究表明,連續(xù)觀察血清PSA濃度的變化,前列腺癌組PSA速率顯著高于良性前列腺增生組和正常人組,正常值上限為每年0.75ng/ml。這樣,即使在兩次檢測中PSA濃度均在正常范圍(如2.2ng/ml、3.6ng/ml),但根據(jù)PSA速率變化,可進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)早期前列腺癌。 大量的篩選資料證明,如果PSA速率超過每年0.75ng/ml,則可

27、發(fā)現(xiàn)47%的患者患前列腺癌。,首次活檢陰性而PSA持續(xù)升高者應(yīng)至少再進(jìn)行一次活檢以排出PCa的存在。也有研究表明，將PSAV≥0.75ng/ml每年做為PCa的診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷的敏感性與PSA≥4.0ng/ml相比無顯著差異,但運(yùn)用這個標(biāo)準(zhǔn)與BPH和非當(dāng)前列腺疾病做鑒別診斷,特異性可高達(dá)90%,PSAV的計算,Carter等推薦至少測量3次血清PSA值來計算PSAV ,公式為： PSAV=[(PSA2-PSA1)/T1+(PSA3-

28、PSA2)/T2] 單位為(ng/ml·年) PSA1、2、3分別為依時間順序的3次PSA測定值 T1及T2代表相鄰兩次測定的時間間隔(年) Carter等認(rèn)為如果PSAV>0.75ng/ml·年,則其對Pca 診斷的特異性可達(dá)90%,PSAV活檢指征,Brawer提出若每年P(guān)SA值增加20%以上或大于0.75ng/ml·年,應(yīng)行DRE、TRUS或活檢以便及早發(fā)現(xiàn)前列腺癌。,奧地利統(tǒng)計

29、資料顯示，1995年至2003年，診斷為前列腺癌的平均PSA由10.6ng/ml降至4.7ng/ml,游離PSA比例由10.25％升至13.8％，PSAD自0.331降至0.131，提示降低PSA有助檢測前列腺癌。而PSAV正常值設(shè)為0.5ng/ml/yr，芝加哥一項研究顯示與0.75、1.0、2.0ng/ml/yr無明顯區(qū)別。 （2005年AUA）,PSAV值有爭議,年齡特異性PSA,理論

30、基礎(chǔ) PSA值與年齡相關(guān)，隨著年齡的增長，前列腺體積、重量增加，前列腺分泌的PSA也相應(yīng)增多 PSA的正常值固定為0ng～4.0ng/ml并不適用于所有年齡組 為提高年輕病人前列腺癌的檢出率, 同時減少年長病人不必要活檢,提出了年齡特異性PSA范圍這一概念，指出應(yīng)對不同年齡的病人使用不同的PSA參考范圍 所謂年齡相關(guān)PSA是指對不同年齡組設(shè)定

31、不同的PSA正常值范圍，以提高PSA值在不同年齡人群中檢出前列腺癌的敏感性及特異性,年齡特異性PSA的參考值,,各年齡組血清PSA正常上限值(ng/ml),,游離和結(jié)合PSA的分別測定,理論基礎(chǔ) 血清中存在不同分子形式的PSA： 游離態(tài)的PSA（fPSA） 結(jié)合態(tài)的PSA (cPSA)。 cPSA主為與a1-抗糜蛋白酶形成的復(fù)合物（PSA-ACT）。 前列腺癌的癌細(xì)胞中存在AC

32、T轉(zhuǎn)錄及表達(dá)的蛋白，癌細(xì)胞產(chǎn)生的ACT很容易與PSA結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)入血循環(huán)。 BPH患者前列腺局部產(chǎn)生的ACT很少，PSA多以游離形式進(jìn)入血循環(huán)。 BPH患者的fPSA值較高，占總PSA的30％，而前列腺癌fPSA僅占15％或更低。,近年，有學(xué)者提出fPSA與tPSA的比值（fPSA/tPSA）來幫助PSA在4.0～10.0ng/ml灰色區(qū)內(nèi)Pca與BPH的鑒別，提高前列腺癌的檢出率 Thiel等對108

33、1名男性的普查中，發(fā)現(xiàn)只有4％的Pca病fPSA比值超過25％，而BPH病人中只有不到2%的病例fPSA比值低于7%。提出以25％為fPSA/tPSA的臨界值。,應(yīng)用fPSA需注意的三點(diǎn)：,血清中 fPSA含量很低，穩(wěn)定性差，而且受某些因素的影響，使fPSA和fPSA/tPSA比值的作用有一定的局限性，臨床應(yīng)用需注意以下幾點(diǎn)： 1.直腸指檢后以fPSA增加為主，PSA-ACT增加很少，所以fPSA檢查應(yīng)在直腸指檢之前

34、。 2.fPSA的半衰期短，僅約110min，cPSA的半衰期為2～3天。常溫或40C下，24小時內(nèi)fPSA及fPSA/tPSA值就下降，而cPSA及cPSA/tPSA在一周內(nèi)常溫下仍保持不變，說明cPSA穩(wěn)定性較fPSA好，若不能在8小時內(nèi)檢測fPSA，最好將血清貯存于-200C冰箱內(nèi)。 3.fPSA易從尿中排泄，若腎功能減退，血fPSA會增高，臨床判斷時應(yīng)考慮這個因素。,fPSA/tPSA比值的確定,

35、Prestiglacoma等將f-PSA上限定為0.14～0.15,其敏感性可達(dá)98%。Luderer等選擇0.25為其臨界值, 敏感性達(dá)100%, 而特異性僅為31%。Catalona等選擇0.20,其敏感性大于90%,特異性為38%。當(dāng)前認(rèn)為,在PSA為4～10ng/ml時,f-PSA值≤0.15是最可靠的診斷臨界值,可診斷94%～95%的Pca。是鑒別直腸指檢與經(jīng)直腸B超前列腺檢查均為陰性的T1C期PCa和BPH的一個合適預(yù)

36、測指標(biāo)。,國外報道，通過測定f-PSA/tPSA值可減少30%～70%假陽性,從而減少對BPH患者不必要的活檢。應(yīng)用f-PSA值可將鑒別早期PCa與BPH的準(zhǔn)確性從55% 提高到73%Alan提出老年男性PSA測定值為4～10ng/ml,%fPSA小于10%,前列腺癌的可能性大于50%,如果%fPSA值大于25%,癌的可能性小于10%，如果%fPSA值在15%～25%之間,其價值與PSA值為4～10ng/ml相似,僅有參考價值。,PS

37、A與Pca的分期,T1c期是指直腸指檢及影像學(xué)檢查前列腺未發(fā)現(xiàn)異常，但血清PSA值>4ng/ml，經(jīng)穿刺活檢病理診斷為前列腺癌者，T1c更接近于T2期前列腺癌，要積極治療Partin等證實不同PSA范圍，病理T3期的危險20ng/ml 87%目前主張PSA ≥20ng/mL，行全身骨掃描,術(shù)后PSA的隨訪,前列腺癌在治療后第1年的復(fù)發(fā)率最高PSA是監(jiān)測癌腫進(jìn)展和對治療反應(yīng)的最敏感的指標(biāo)

38、可于術(shù)后3周開始，持續(xù)的PSA高于0.2ng/ml意味著可能有前列腺癌灶殘留或有顯微轉(zhuǎn)移的發(fā)生在治療后3、6和12個月時再次復(fù)查PSARogers等統(tǒng)計224例根治術(shù)后達(dá)不到可測水平患者，發(fā)現(xiàn)>0.5ng/ml,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險系數(shù)達(dá)2.9克里夫蘭醫(yī)生比較PSA>0.4ng/ml進(jìn)行性升高為復(fù)發(fā)定義，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值最大。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)>1.0的陽性預(yù)測值最大

39、 （2005年AUA）,放療后隨訪,放療后PSA可短暫升高，可大于0.5ng/mL或更高與放射性前列腺炎或亞致死劑量的照射使腫瘤細(xì)胞在治療后數(shù)月或數(shù)年逐漸死亡時釋放出細(xì)胞內(nèi)PSA而使血清PSA升高有關(guān)PSA反彈應(yīng)看作是對放療反應(yīng)良好的表現(xiàn), 提示預(yù)后良好Rosser等將放療后的PSA反彈定義為PSA至少升 高0.5ng/mL,并且能下降到反彈前水平如果有3次持續(xù)的PSA上升,無論是否超過閾值（0.5ng/ml）

40、,都應(yīng)該考慮是治療失敗,腫瘤復(fù)發(fā)對于反彈時間，尚無統(tǒng)一意見,BPH術(shù)后PSA檢測意義,對PSA升高，而活檢陰性的病人，行TURP應(yīng)盡量將前列腺切至包膜，術(shù)后病理連續(xù)切片，以防偶發(fā)癌的存在 良性前列腺肥大的病人在做完尿道前列腺切除術(shù)后, 仍需警惕有罹患前列腺癌的可能，定期檢查是必需的 術(shù)后一般：一年復(fù)查一次PSA，復(fù)檢時PSA持續(xù)升高，應(yīng)警惕Pca發(fā)生。,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外