藥動(dòng)學(xué)秋鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生人員

1、藥物治療相關(guān)的基本藥動(dòng)學(xué)概念及病理生理狀態(tài)下的變化,第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室 楊鐵虹,藥物的體內(nèi)過程：,藥物體內(nèi)過程,藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),藥物的轉(zhuǎn)化,吸收,分布,排泄,代謝,,(Absorption),(Distribution),(Metabolism),(Excretion),消除 (elimination),,藥動(dòng)學(xué)是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。,一、藥物治療相關(guān)基本藥動(dòng)學(xué)概念,（一）吸收過程 1. 首關(guān)消除 (fi

2、rst pass elimination)：從胃腸道吸收入門靜脈的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前，第一次通過肝臟時(shí)部分藥物被破壞，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。,首關(guān)消除對(duì)療效的影響： 降低生物利用度，從而降低藥物療效。,甲苯達(dá)唑：口服吸收少，加之首過消除明顯，生物利用度為22%。,普萘洛爾：口服普萘洛生物利用度為30％?？诜跛岣视秃笫钻P(guān)消除高達(dá)92%，其生物利用度僅為8%.,2. 生物利用度(bioavailability)：是指

3、非血管給藥時(shí)，藥物制劑活性成分實(shí)際被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)的量占所給總藥量的百分率，用F表示 F = A/D ×100% A：進(jìn)入血液循環(huán)的藥量 D：實(shí)際給藥總量 藥物吸收入血的相對(duì)量：常用AUC衡量,生物利用度的意義：評(píng)價(jià)藥物的吸收率、制劑質(zhì)量或生物等效性絕對(duì)生物利用度可評(píng)價(jià)同一藥物不同給藥途徑的吸收程度相對(duì)生物利用度可評(píng)價(jià)藥物劑型

4、對(duì)吸收率的影響，反映藥物吸收速度對(duì)藥效的影響，評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性,潑尼松龍頓服10mg，質(zhì)優(yōu)的血藥濃度為239.4ng/ml，質(zhì)差的為60.86ng/ml ，生物利用度差異巨大，臨床效果不同。上海醫(yī)科大學(xué)曾對(duì)某藥廠的麥迪霉素生物利用度測定結(jié)果為零。,制劑安全性,治療量與中毒量接近的藥物：地高辛、洋地黃毒苷、對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、復(fù)方新諾明、氨茶堿、磺胺嘧啶、潑尼松、潑尼松龍、阿司匹林、甲苯磺丁脲、呋喃妥因、吡哌酸、磷霉素鈣、麥迪霉

5、素、紅霉素、苯妥英鈉、氯氮卓、氫氯噻嗪、尼莫地平、環(huán)孢素等。如果在應(yīng)用過程中，需要換用不同廠家或不同批號(hào)的同一藥物時(shí)，都要考慮生物利用度的影響，注意觀察療效和不良反應(yīng)的變化，防止無效、效差或中毒現(xiàn)象的發(fā)生。,某藥劑量相等的三種制劑的吸收速度比較,設(shè)：A, B, C完全吸收， 用藥劑量相同， AUC相等。,A：吸收速率快，藥峰濃度高于毒性濃度，不安全；B：吸收速率適中，血漿藥峰濃度在最小有效濃度以上，最小中毒濃度以下，

6、較理想；C：吸收太慢，始終達(dá)不到有效濃度，難以發(fā)揮療效。,理論上同一藥物同一劑型的制劑，生物利用度應(yīng)當(dāng)是相同的。由于制劑工藝的影響，可引起某些制劑的生物利用度的差異，而引起不等效。,生物等效性（bioequivalence）,,,,,Time,Concentration,Cmax,Tmax,,AUC,受試制劑參比制劑,,,生物等效性檢驗(yàn)（test of bioequivalence ）,為了檢驗(yàn)藥物制劑與參比品在吸收利用的程度上是

7、否一致，保證藥物制劑的安全可靠性，特地規(guī)定藥物制劑的AUC、Tmax及Cmax應(yīng)在參比品的80～120 %范圍內(nèi)，稱為“等效性檢驗(yàn)”。其中AUC等效反映了吸收數(shù)量相近，Tmax等效說明吸收速率相近，Cmax則與用藥安全性有關(guān)。,（二）分布過程,分布(distribution)：藥物吸收進(jìn)入血液循 環(huán)后向各組織、器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。,多數(shù)藥物呈不均勻分布并處于動(dòng)態(tài)平衡之中這種不均勻分布不僅與藥效而且與毒性有關(guān),藥物

8、在體內(nèi)分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血藥濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。,Vd 小，表示組織分布少，血藥濃度高，排泄快。Vd 大，表示組織分布多，甚至在某些組織濃集，血藥 濃度低，排泄慢。不同藥物Vd不同，同一藥物Vd相當(dāng)穩(wěn)定。,1. 表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）,Vd值與組織分布的關(guān)系,Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短； Vd越

9、大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長。,幾種藥物的Vd值及其組織分布,藥物 Vd (L),雙香豆素、保泰松 3溴化物 12 安替比林 41地高辛 580（濃集于 肝、腎、心等）,,,,體液pH值和藥物理化性質(zhì)（分子大小、脂溶性、極性等

10、）。藥物與組織親和力。碘，四環(huán)素局部器官血流量。,影響藥物分布的因素,2. 血漿蛋白結(jié)合率：血液中藥物按一定比例與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白。 可逆性：游離型藥物+血漿蛋白 結(jié)合型藥物 非特異性：藥物與血漿蛋白的結(jié)合是非特異性的，兩個(gè)藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換。使被置換出來的藥物藥效增強(qiáng)，毒性增大。 結(jié)合型不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，藥理活性暫時(shí)消失，不被消除，作用時(shí)間延長。,,代謝（metaboli

11、sm）：指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化。包括滅活與活化。,（三）代謝和排泄過程有關(guān)概念,藥物的排泄（excretion）：指藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式排出體外。可經(jīng)過腎臟、消化道、呼吸和體液排泄,1. 藥物代謝酶,⑴ 專一性酶：針對(duì)特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)進(jìn)行代謝的特異性酶，如MAO、AchE等⑵ 非專一性酶：非特異性酶 肝藥酶：肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，主要是細(xì)胞

12、色素P450(cytochrome P450, CYP450)， 能促使數(shù)百種藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化 的酶系統(tǒng)。,,,,人P450酶的分類,,,,17家族52個(gè)亞型,國人2D6的多態(tài)性,微粒體酶不僅種類多，而且具有遺傳多態(tài)性與藥物誘導(dǎo)性特點(diǎn),肝藥酶的特點(diǎn),選擇性低變異性大，個(gè)體差異大活性可變,酶的誘導(dǎo)與抑制,酶誘導(dǎo)劑：增強(qiáng)肝藥酶活性或增加肝藥酶生成的藥物。如：苯巴比妥、乙醇酶抑制劑：減弱肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的藥

13、物。如：西咪替丁、氯霉素,藥酶誘導(dǎo)劑: 能使藥酶活性↑或使之合成加速的藥物可引起自身或合用底物藥物的代謝加速,藥酶抑制劑: 能使藥酶的活性↓或合成↓的藥物可引起合用底物藥物代謝抑制,2. 肝腸循環(huán) (hepatoenteral circulation)：經(jīng)膽汁排泄的藥物，自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物，在腸中經(jīng)水解后再吸收的過程。肝腸循環(huán)多的藥物血藥濃度下降緩慢，作用時(shí)間延長。 如：阿奇霉素，t1/2= 35～48h

14、 洋地黃毒苷，t1/2= 5~7d,肝腸循環(huán)引起的藥時(shí)曲線變化,3. 消除半衰期(half life, t1/2): 血藥濃度下降一半所需時(shí)間。 意義：確定給藥時(shí)間間隔預(yù)測連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間預(yù)測停藥后藥物基本消除的時(shí)間,,體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系,血藥濃度隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律，稱為時(shí)量關(guān)系這種變化以血藥濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥-時(shí)曲線吸收分布相、消除

15、相峰值濃度達(dá)峰時(shí)間AUC,一 單次給藥的藥－時(shí)曲線,二 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,恒比消除或恒量消除的藥物，連續(xù)恒速或分次恒量給藥時(shí)，當(dāng)給藥速度大于消除速度時(shí)，血藥濃度逐漸升高；當(dāng)給藥速度等于消除速度時(shí)，血藥濃度維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平，稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-state concentration, Css)。,多次給藥后體內(nèi)藥量變化的規(guī)律,1 恒速靜脈滴注藥物溶液： 藥物血漿濃度沒有波動(dòng)地逐漸上升，約經(jīng)5個(gè)t1/2

16、達(dá)到 相對(duì)穩(wěn)定，此后繼續(xù)滴注并不能明顯升高血藥濃度， 此時(shí)靜滴速度與消除速度達(dá)平衡，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度(Css)。,2 等量分次用藥,趨于穩(wěn)態(tài)水平的時(shí)間：不管給藥次數(shù)與間隔如何，趨近 穩(wěn)態(tài)95％所需的時(shí)間恒為4－5個(gè)t1/2, t1/2長的藥物達(dá)穩(wěn) 態(tài)所需時(shí)間長。(2) 穩(wěn)態(tài)水平高低限波動(dòng)：劑量減半，用藥間隔縮短一半， 可以減小C－T曲線波動(dòng)幅度，但穩(wěn)態(tài)水平不變。(3) 穩(wěn)態(tài)水平的高低：改變劑量，

17、給藥間隔不變，穩(wěn)態(tài)水平 隨劑量增加而升高；劑量不變，給藥間隔加大，則C－T 曲線波動(dòng)加大。(4)無論恒速靜滴，還是分次給藥，在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，如中途 改變給藥速度，則需再經(jīng)5個(gè)t1/2才能達(dá)新穩(wěn)態(tài)。,等量分次用藥的C－T曲線,負(fù)荷量－維持量方案 首次采用大劑量(負(fù)荷量），使血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)， 然后改用維持量。,1 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 (恒比消除)： 單位

18、時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比。,描述式：,dC,dt,,,= -kC,Ct＝C0e-kt,積分后得,當(dāng)Ct = C0,1,2,,t = t1/2,t1/2的描述式,,藥物消除動(dòng)力學(xué),一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)：血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比。(2) 進(jìn)入體內(nèi)的藥量較少，機(jī)體代謝或排泄能力未被飽和，體內(nèi)藥物按一定比例減少。(3) t1/2恒定，不因藥物濃度高低而變化，也不受給藥途徑影響。一次用藥后約經(jīng)5個(gè)半率期

19、，消除96％以上。(4) 多次用藥時(shí)，不能按比例延長藥物消除完畢的時(shí)間，不要企圖增加藥物劑量來延長藥效持續(xù)時(shí)間。(5) 時(shí)量關(guān)系用普通坐標(biāo)表示時(shí)為曲線，縱坐標(biāo)改為對(duì)數(shù)為直線。,藥物按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的消除量,零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除) 藥物按恒定的速率消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變。,描述式：,Ct = -Kt + C0,零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn) 藥物劑量過大，機(jī)體對(duì)其消除能力有限，機(jī)體以最大 消除速率恒量消除藥物

20、。 t1/2不是恒定值，隨血漿藥物濃度高低而變化。血藥 濃度降至最大消除能力以下時(shí)，轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 多次用藥時(shí)，可以超比例地升高血藥濃度，消除時(shí)間 大大延長，易導(dǎo)致蓄積中毒。,二、疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響：影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，消化道疾病，肝、腎功能不全及心血管疾病的對(duì)藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生重要影響。,（一）對(duì)藥物吸收的影響,改變藥物吸收速率，改變藥物吸收的量，口服藥物

21、制劑影響最大。,影響消化道功能的疾病,1. 改變胃排空時(shí)間，影響Tmax。胃排空功能低下：偏頭痛、帕金森病、抑郁癥、創(chuàng)傷、手術(shù)后和胃酸缺乏癥等患者，增加藥物在胃液中停留時(shí)間，延遲口服藥物在小腸部位的吸收，延緩Tmax 。胃排空功能提高：胃酸過多、十二指腸潰瘍、甲狀腺功能亢進(jìn)、皰疹樣皮炎及處于焦慮興奮狀態(tài)等患者，胃排空功能提高， 縮短Tmax。,2．改變腸蠕動(dòng)，影響藥物的吸收適當(dāng)增加腸蠕動(dòng)有助于藥物在腸道內(nèi)擴(kuò)散和吸收。腸蠕動(dòng)過快：

22、藥物在腸道內(nèi)停留時(shí)間縮短，減少吸收。節(jié)段性回腸炎、慢性胰腺炎或膽囊纖維化的病人明顯減少口服藥物的吸收； 營養(yǎng)不良的病人，胃腸道粘膜發(fā)生萎縮，也可使藥物吸收受到限制。,3．改變胃腸道分泌功能膽汁分泌缺乏或減少：脂溶性高的藥物如地高辛、脂溶性維生素等吸收減少，而對(duì)水溶性高的藥物如氨芐西林等吸收無明顯影響。胃酸分泌改變：對(duì)弱酸性藥物被動(dòng)吸收程度和速度均有很大影響。胃酸分泌多有利于弱酸性藥物吸收，胃酸分泌少不利于弱酸性藥物吸收。,

23、肝臟病變,門脈高壓癥伴有小腸粘膜水腫或結(jié)腸異常，可減慢藥物在腸道內(nèi)的吸收速率。當(dāng)有門脈吻合或肝內(nèi)血管之間形成側(cè)支循環(huán)時(shí)，可導(dǎo)致口服藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，降低原有的首過效應(yīng)。肝硬化患者口服氯美噻唑或噴他佐辛?xí)r，生物利用度均高于正常人。,腎功能衰竭者常伴有惡心、嘔吐、腹瀉和胃腸壁水腫等腸道功能紊亂，均可影響藥物吸收。伴有尿毒癥性腎炎、結(jié)腸炎時(shí)，也可改變藥物生物利用度。尿毒癥患者胃內(nèi)氨的含量增高，使pH值升高，會(huì)降低弱酸性藥物在胃內(nèi)吸收

24、。,腎功能衰竭,有效腎單位數(shù)減少及腎小管性酸中毒，可使25-羥維生素D3，不能被生成1,25-二羥維生素D3，從而減少鈣的腸道吸收。腎功能不全等疾病引起低蛋白血癥，使藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低，血中游離藥物濃度升高，降低藥物透過腸粘膜入血的濃度梯度。脫鹽、脫水也可干擾肌肉內(nèi)及腸壁內(nèi)的血流灌注量，使被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物減少。,胃腸道血流量減少，藥物的吸收減少，如心力衰竭時(shí)普魯卡因胺的生物利用度減少50％（ 正常75%-80% ），吸收速

25、度明顯減慢。周圍循環(huán)衰竭時(shí)(休克、腎衰等)，皮下或肌注給藥吸收差，必須靜注。,循環(huán)衰竭,（二）對(duì)藥物分布的影響,藥物體內(nèi)分布受藥物脂溶性、體液pH值、血漿蛋白含量等多種因素影響。尤以血漿蛋白含量多少及其藥物結(jié)合力的大小，并受多種疾病的影響。,改變血漿蛋白含量與結(jié)合率慢性肝功能不全、慢性-腎功能衰竭、腎病綜合征、營養(yǎng)不良、心力衰竭或創(chuàng)傷及手術(shù)后均可引起血漿白蛋白下降，使結(jié)合型藥物減少。嚴(yán)重肝功能不全時(shí)，肝臟蛋白合成減少，以及肝病時(shí)血

26、漿中脂肪酸、尿素及膽紅素等內(nèi)源性抑制物的蓄積，使藥物與血漿白蛋白結(jié)合率下降。,肝硬化：原來結(jié)合率高的藥物，游離型明顯增加，如甲苯磺丁脲的游離型增加115％，苯妥英鈉增加40％，奎尼丁增加300％，保泰松增加400％。伴有藥物消除減慢時(shí)，肝病引起血藥濃度增高，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)。低白蛋白血癥患者應(yīng)用苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、華法林及洋地黃毒苷等蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，可使血中游離藥物濃度增高，為減少毒性反應(yīng)發(fā)生，用藥時(shí)應(yīng)注意減量或從小量開始并

27、謹(jǐn)慎監(jiān)護(hù)，更應(yīng)避免合用有肝毒性的藥物。,2. 改變血液pH值 酸血癥(pH7.4)可影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合。如抗心律失常藥丙吡胺與蛋白結(jié)合不因血漿pH值升高而改變，但當(dāng)pH值降為6.7時(shí)，結(jié)合率則下降。血漿pH值變化將影響弱酸、弱堿藥物的解離度，改變藥物脂溶性而影響擴(kuò)散分布。 腎病可引起血液pH變化，影響藥物解離度及藥物向組織的分布。如腎病伴酸中毒，水楊酸和苯巴比妥易分布到中樞組織，可能增加中樞毒性。,3. 心腎功能衰竭

28、腎功衰竭時(shí)，苯巴比妥、硫噴妥、戊巴比妥、苯妥英、水楊酸鹽、保泰松、呋塞米、氯貝丁酯、華法林、甲狀腺素、磺胺類、青霉素等酸性藥物，與血漿白蛋白結(jié)合率降低。少數(shù)堿性藥物如地西泮、嗎啡、氨苯蝶啶等用于尿毒癥病人，血漿蛋白結(jié)合率也減少。原因： ① 蛋白質(zhì)從尿中丟失及小腸對(duì)氨基酸吸收受阻，而致低白 蛋白血癥；②腎病患者代謝異常或排泄減少，使脂肪酸、芳香酸、肽類等物質(zhì)積聚體內(nèi)，發(fā)生與蛋白結(jié)合點(diǎn)藥物競爭置換；③腎臟功能衰竭時(shí)白蛋白結(jié)構(gòu)改變，與藥物結(jié)

29、合力下降。,嚴(yán)重心力衰竭由于血流量下降，一般藥物Vd值減小。如利多卡因約減少50％，普魯卡因胺減少約25％，奎尼丁約減少30％，故治療量應(yīng)酌減，防止血藥濃度增高。 尿毒癥患者丟失脂肪較多，硫噴妥鈉，無論作誘導(dǎo)麻醉或維持麻醉，如依體重計(jì)算用量，均應(yīng)減少用量，因此時(shí)脂肪組織攝取藥量明顯減少,（三）對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響,1. 肝臟疾病的影響 影響藥物生物轉(zhuǎn)化因素：肝藥酶數(shù)量及活力、肝血流量、肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排泄、有效肝細(xì)

30、胞的總數(shù)、門脈血液的分流、膽道的暢通與否等。,慢性肝炎和肝硬化病人：肝臟內(nèi)微粒體酶合成減少，細(xì)胞色素P450含量降低，可減慢許多藥物的生物轉(zhuǎn)化。如慢性肝病時(shí)利多卡因、哌替啶及普萘洛爾的清除率約減少50％。 臨床應(yīng)注意由此使藥效增強(qiáng)或引發(fā)的毒性反應(yīng)。肝轉(zhuǎn)化活性增加的藥物：慢性肝炎病人則可降低藥效，如慢性肝炎病人應(yīng)用潑尼松，血液中活性的潑尼松龍濃度下降，而療效降低。 影響藥物t1/2：一般使半衰期增加。,肝病對(duì)藥物t1/2的影響

31、,2. 腎臟疾病的影響 腎臟在體內(nèi)是僅次于肝臟的代謝器官，許多藥物可在腎小管代謝。 腎功能不全時(shí)，體內(nèi)氧化代謝代償性加速，使一些藥物還原、水解和乙?；芰档汀Ｈ缫葝u素的水解反應(yīng)、磺胺異噁唑、對(duì)氨水楊酸和異煙肼的乙?；磻?yīng)、氫化可的松的還原反應(yīng)等。血漿中偽膽堿酯酶及膽堿酯酶活力下降，減慢琥珀膽堿和普魯卡因胺的降解，以致延長藥物半衰期，臨床應(yīng)調(diào)低用藥量或延長給藥間隔。,合并腎退行 病變的糖尿病患者：胰島素需要量降低。頭

32、孢哌酮、阿托品等經(jīng)肝、腎雙重途徑消除的藥物，可因腎消除減緩而代償增加肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用。,3. 肺部疾病的影響：呼吸系統(tǒng)疾病可促進(jìn)潑尼松龍的肝代謝，縮短t1/2；慢性哮喘加快甲苯磺丁脲的代謝。4. 心力衰竭的影響：影響肝腎血流量而使一些藥物清除率減少，如利多卡因的減少50％，半衰期延長，易出現(xiàn)心臟抑制和興奮中樞等毒性反應(yīng)。 5. 甲狀腺疾病的影響：甲亢時(shí)，一般藥物代謝加速；功能低下時(shí)，藥物代謝減慢。用藥時(shí)應(yīng)注意調(diào)整用量。,（四）對(duì)藥

33、物排泄的影響,藥物排泄途徑：經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等處排出。,1．腎臟疾病的影響 （1）腎小球?yàn)V過率改變：急性腎小球腎炎及腎嚴(yán)重缺血時(shí)，腎小球?yàn)V過率明顯減低，干擾主要經(jīng)腎小球?yàn)V過的藥物，如地高辛、普魯卡因胺、一些抗高血壓藥、利尿藥及多種抗生素的排泄，血藥濃度和藥效相應(yīng)增加。腎病綜合征：腎小球?yàn)V過膜完整性破壞，結(jié)合型及游離型藥物均可濾出。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如苯妥英鈉、氯貝丁酯，因大量蛋白丟失，游離型藥物增加，

34、經(jīng)腎小球?yàn)V過排出的速度相應(yīng)加快。,（2）腎小管分泌功能改變：常用經(jīng)主動(dòng)分泌的有機(jī)酸類藥物有：頭孢菌素類、噻嗪類利尿劑、磺胺類、磺酰脲類、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素類、非甾體抗炎藥物、甲氨蝶呤、呋塞米、依他尼酸、氨馬尿酸、螺內(nèi)酯等。 腎病引起酸中毒時(shí)，體內(nèi)積聚的內(nèi)源性有機(jī)酸可與酸性藥物競爭排泌，使后者排泌減少。有機(jī)酸類利尿劑須經(jīng)此種排泌機(jī)制進(jìn)人腎小管管腔發(fā)揮作用，故尿毒癥病人利尿，必須增大用藥量才能發(fā)揮有效利尿效應(yīng)。,（3）腎小管重

35、吸收功能改變：腎小管性酸中毒時(shí)，尿液酸度升高，弱堿性藥物解離增多，排泄增快。在低鉀性堿血癥時(shí)，尿液酸度降低，弱酸性藥物如巴比妥類、水楊酸類解離增加、排泄增快。 腎病患者尿濃縮功能降低，尿流速增加，尿液稀釋降低了藥物擴(kuò)散的濃度梯度，并減少藥物擴(kuò)散的時(shí)間。使氯霉素、苯巴比妥、麻黃堿、偽麻黃堿和茶堿等藥物排泄增加。 腎功能不全時(shí)，可使普魯卡因胺、磺酰脲類降糖藥、別嘌醇等藥物及其活性代謝物排出減少而致積聚。因此尿毒癥病人口服

36、正常劑量磺酰脲類降糖藥常致低血糖反應(yīng)。,2．肝腎疾病對(duì)膽汁排泄的影響地高辛、螺內(nèi)酯、四環(huán)素、紅霉素、利福平及甾體激素等在肝功能減退時(shí)，部分或全部阻斷隨膽汁的排泄。肝臟疾病或膽道梗阻時(shí)，將阻礙藥物經(jīng)膽汁排泄，影響膽道疾病的治療(如膽道感染時(shí)抗生素的應(yīng)用)，或致全身性毒副作用。原因：① 進(jìn)入肝細(xì)胞的藥物減少，②肝細(xì)胞貯存及代謝藥物能力降低，③藥物經(jīng)肝細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁的過程發(fā)生障礙。,（五）疾病狀態(tài)臨床用藥原則,肝臟疾病時(shí)臨床用藥,肝病

37、時(shí)許多藥物消除速率減慢，血藥濃度升高，但一般藥物常不超過2～3倍。在受體敏感性未增加，腎排泄功能正常時(shí)，此血藥濃度的變化對(duì)一些藥物不會(huì)引起臨床效應(yīng)的較大變化。 肝病患者禁用對(duì)肝有損害的藥物。對(duì)肝病患者用藥，必須衡量利弊，并結(jié)合用藥經(jīng)驗(yàn)和血藥濃度監(jiān)測。盡量選用不經(jīng)肝清除又對(duì)肝無毒性的藥物。,肝病患者控制使用的藥物,主要經(jīng)腎排泄藥物蓄積而增強(qiáng)藥效，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)，應(yīng)調(diào)整劑量甚至避免使用。慎用有腎毒性的藥物：各種重金屬鹽、造影劑、

38、頭孢噻啶、順鉑、水楊酸鹽、氨基苷類抗生素、兩性霉素B、多粘菌素、碳酸鋰、多西環(huán)素、甲氧氟烷、對(duì)乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥。易引起腎免疫損傷的藥物：肼苯噠嗪、普魯卡因、異煙肼、吲哚美辛、青霉素、頭孢噻吩、苯唑西林等。,腎臟疾病時(shí)臨床用藥,腎功能減退時(shí)選藥的幾點(diǎn)注意：(1)選用在較低濃度即有效或毒性較低的藥物：如強(qiáng)利尿劑中呋塞米毒性較依他尼酸鈉低，尤其腎功能衰竭時(shí)選用，增加劑量一般效應(yīng)增強(qiáng)而不良反應(yīng)較少?？股刂锌蛇x用青霉素、頭孢菌素類中的

39、第三代頭孢菌素 。(2)避免用毒性較大的藥物：必須選用時(shí)，藥物半衰期應(yīng)盡可能短，盡量避免選用長效制劑。 (3)選用治療效果易判斷或毒副作用易辨認(rèn)的藥物：如抗高血壓藥，劑量易由血壓降低程度來調(diào)整。,心功能衰竭時(shí)臨床用藥,心功能衰竭時(shí)由于心輸出量下降，使肝血流量減少，肝高攝取率的藥物，如利多卡因、維拉帕米、普萘洛爾及嗎啡等代謝明顯減弱。必須減低維持劑量，并需估計(jì)到達(dá)一個(gè)新的穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要更長的時(shí)間間隔。改變藥物的分布容積。如