mmp9.cox2基因多態(tài)性與大腸癌易感性的關(guān)聯(lián)研究

1、V9 9 8 2 6 0M M P 9 ．C O X 一2 基因多態(tài)性與大腸癌易感性的關(guān)聯(lián)研究G e n ep o l y m o r p h i s ma n dc o l o r e c t a l ：M M P —·9g e n ea n dr i s kf o rc o l o r e c t a lc a n c e ra n dm e t a s t a s i s ，C O X 一2a n dc o l o r

2、e c t a lc a n c e r博士研究生．曾憲東指導(dǎo)教師：徐惠綿中國醫(yī)科大學(xué)沈陽1 1 0 0 0 1 ．中國二零零六年五月C a n d i d a t e f o rO o o t o rD 叼啪：舀n g X l a n d o n gS u p e M 9 0 r ：X uH u i r n i 鋤C h i n aM e d i c a lU n h 『e 嘶G r a d u a t eS c h ∞I№n h 2

3、 n dR o a d 9 2 ，H e # ．gW a r d ，S h e n y a n g 1 1 0 0 0 1 ，C h i n aJ u n e ，2 0 0 6性息肉病者均有其相應(yīng)的基因型，潰瘍性結(jié)腸炎以及更年期后雌激素受體活性降低人群，6 0 歲以上人群大腸癌發(fā)病率明顯增加，顯示以上人群均為易感人群。為此，具有該類基因表型的臨床前，或未出現(xiàn)癥狀者也均屬易感人群。遺傳易感大腸癌的分子事件可歸納為四類：( 1 ) 基因不穩(wěn)

4、定，出現(xiàn)等位基因缺失或抑癌基因失活、原癌基因突變等；( 2 ) 微衛(wèi)星不穩(wěn)定( M E ) ，及( 或) 錯(cuò)配修復(fù)基因突變；( 3 ) 染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，出現(xiàn)有絲分裂稽查點(diǎn)功能異常；( 4 ) 代謝酶的多態(tài)性，以致對(duì)有害物質(zhì)的代謝缺陷等。以P C R 技術(shù)為基礎(chǔ)的基因多態(tài)性分析是腫瘤發(fā)病機(jī)制遺傳因素研究的重要方法之一，它從分子水平探討遺傳特征，揭示環(huán)境、致癌因素與易感個(gè)體間的復(fù)雜關(guān)系，從而使腫瘤易感基因的研究取得了舉世矚目的成就。已有研

5、究充分說明，高外顯率腫瘤易感基因的稀有突變引起的家族性腫瘤不超過1 0 ％，更多的腫瘤是由于低外顯率腫瘤易感性的遺傳變異的引起的。不同個(gè)體對(duì)環(huán)境致癌因素的反應(yīng)差異與其分子基礎(chǔ)——基因多態(tài)性有關(guān)。正確識(shí)別基因及其等位基因變體，對(duì)分析探討個(gè)體對(duì)環(huán)境因素的敏感性，進(jìn)行高危人群腫瘤風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體識(shí)別，確立保護(hù)易患人群的環(huán)境策略均具有重要意義?；|(zhì)金屬蛋白酶( m a t r i xm e t a n o p r o t e i n a s e ，M

6、M P s ) 是參與降解全身各種細(xì)胞外基質(zhì)( e x t r a c e l l u l a rm a r x ，E C M ) 的蛋白酶家族。自1 9 6 2 年G r o s s 和L a p i er e 首次報(bào)道膠原酶( C o l l a g e n a s e ) 以來，作用于E C M 其它成分的基質(zhì)金屬酶不斷報(bào)道，到目前為止已發(fā)現(xiàn)和純化的M M P s 至少有2 0 種。M M P 一9 又被稱為I V 型膠原酶，是基

7、質(zhì)金屬蛋白酶家族成員之一，已有研究表明M M P 一9 的過表達(dá)可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。M M P 一9 又稱為明膠酶B ，是M M P s 中分子量最大的酶。M M P 一9 一方面降解、破壞靠近腫瘤細(xì)胞表面的E C M 和B M ，釋放大量的促生長因子，導(dǎo)致細(xì)胞的異常增值與凋亡抑制；另一方面則通過毛細(xì)血管內(nèi)生、新生血管生成等促進(jìn)瘤細(xì)胞沿著缺失的B M 向周圍組織浸潤，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移灶形成。大量研究表明，M M P 一9

8、 在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)過表達(dá)，包括宮頸癌、腎細(xì)胞癌、食管鱗癌等，因此認(rèn)為M M P 一9 在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。．環(huán)氧化物酶( c y c l o o x y g e n a s ee n z y m e s ，c o x ) 又被稱為前列腺素合成酶( p m s t a g l a n d i ns y n t h a s e s ，P T G S s ) ，它具有兩種同功異構(gòu)體，C O X 一1 ，C O X 一2 。C