藥學專業(yè)畢業(yè)論文外文翻譯--成纖維細胞生長因子-22作為一個代謝性疾病治療劑

1、中文 中文 5777 字 出處： 出處：Kharitonenkov A, Shanafelt A B. Fibroblast growth factor-21 as a therapeutic agent for metabolic diseases[J]. BioDrugs, 2008, 22(1): 37-44.譯文： 譯文：成纖維細胞生長因子 成纖維細胞生長因子-22 -22 作為一個代謝性疾病治療劑 作為一個代謝性疾病治療劑F

2、ibroblast Growth Factor-21 as a Therapeutic Agent for Metabolic Diseases摘要 摘要:成纖維細胞因子是生長因子家族中的一個獨特成員，它有幾種和傳統(tǒng)的fgfs 不同的分子特征，并且在動物模型體內試驗的時候會表現(xiàn)出包括藥物代謝反應的藥理概況。它代表了一種新穎、有魅力的 2 型糖尿病治療劑,因為它能夠在臨床治療中無明顯副作用地調整疾病的表型.雖然成纖維細胞-21 被發(fā)現(xiàn)的相

3、對比較晚，但是人們對它的化療的效用的領悟還是發(fā)展很迅速的.根據對特定的目標組織和器官的研究表明， 一些關鍵的新陳代謝分子和途徑與成纖維細胞-21 的反應機制有關.對這種反應機制的進一步的研究應該側重于對成纖維細胞-21 的生物學理解并且提供一條新穎的治療方案。本論文討論的重點在于成纖維細胞-21 在細胞和體內的活動。治療糖尿病的潛能和洞察 FGF-21 分子機制的行為。1. 成纖維細胞因子在常規(guī)代謝過程中所扮演的角色 成纖維細胞因子在

4、常規(guī)代謝過程中所扮演的角色FGFs 和 FGFRs 的發(fā)展、轉變和血管生成過程有重要關系。[1-4]無論如何，過去十年的研究數字表明，F(xiàn)GF/FGFR 的介導途徑在調節(jié)內分泌的組織器官和一些新陳代謝過程中起到重要作用。例如，F(xiàn)GF-10 和 FGF-16 脂肪細胞和胰島生物學中起到重要作用，[5-7]并且 FGF-19 和小鼠同源基因 FGF15 能夠在人體和小白鼠體內分別調節(jié)膽固醇和膽汁酸。用小白鼠做實驗, FGF-19 抗肥胖和防胰

5、島素過敏。[10,11] 另一個生長因子家族，F(xiàn)GF23 是調控磷、鈣代謝的關鍵角色。[12,13]同樣, 過度的胰腺 P 細胞的陰性的 FGFR 1 形式會導致小白鼠患糖尿病。[14] FGFR2 表現(xiàn)為胰島癌發(fā)展過程中的關鍵因子。[15-17] FGFR3 是骨骼的重要因子，[18]而 FGFR4 跟膽固醇代謝和膽汁酸的合成有關系。[19]FGF / FGFR 對代謝的作用依然是沒有明確界定，目前正在緊張研究的研究當中。此外，對離

6、體胰島進行測試時，F(xiàn)GF21 抑制葡萄糖介導的胰高血糖素釋放并刺激胰島素的積累和分泌，這表明 FGF21 對胰腺 A 和 P 細胞會產生直接影響，以及保護 islets 誘導細胞凋亡。[25]總體而言，現(xiàn)有資料表明，F(xiàn)GF21 目前主要活躍在脂肪細胞和胰細胞。 [20,25,26,31,34]對大多數的 FGFs 來說,生長促進活動是最好的記錄功能之一，對傳統(tǒng) FGFs治療敏感的一些主要活躍的細胞進行檢測時，沒有導致 FGF21 擴散.

7、[20,25]此外，在合作刺激實驗中，F(xiàn)GF21 也沒有因為其他的 FGF21 而組織這些擴散活動。[20]因此，F(xiàn)GF21 并不是有絲分裂，也不是一個典型 FGF 行為的自然生長因子拮抗劑。這一結論進一步表明最近的一份報告，它描述了包括 FGF21 在內的 FGFs的受體特異性。[22]實際上，甚至通過個別的 FGFRs,把細胞暴露在跟生理濃度無關的 FGF21（200 納米，遠高于已報道 EC50 (50％有效濃度)的 FGF21

8、的 0.5 納米的葡萄糖攝取和 MAP 激酶檢測）和濃度大于 10 納克/毫升的大劑量的肝素，來輕微的影響 BaF3 細胞中的促有絲分裂。引人注目的是，通過與 FGF21,PPARy 激動劑，羅格列酮結合，3T3 - L1 脂肪治療在對葡萄糖的單獨代理吸收量上有了明顯增加。[31]此外，在 FGFR 激活數據的基礎上，羅格列酮刺激 FGF21，反過來 FGF21 誘導 PPARγ 蛋白上調。雖然目前還不清楚哪些方面在影響葡萄糖的運輸，這

9、些數據顯示潛在的協(xié)同作用在 FGF21 與 PPARγ 中協(xié)同作用于葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。[31]3. FGF-21 的體內藥理 的體內藥理具有體內生物活性的 FGF21 已被應用在多種生物標志物上，這些標志物說明了 FGF21 在更廣泛的涵蓋多種疾病模型的動物研究中產生的作用。[20,23,26,35] 人[20]和小鼠 FGF21[23,26]的強制表達導致了小鼠的基因轉變。[20,24,26] FGF21轉基因動物可自行生產發(fā)育，在出生

10、時是正常的，而且跟野生型的同種生物沒有本質區(qū)別。值得注意的是，根據廣泛的形態(tài)學和組織學分析，在其壽命中它們并沒有出現(xiàn)腫瘤，癌癥，或其他任何的明顯異常跡象。[20,23]因此，小鼠長期暴露在 FGF21 不會導致癌癥發(fā)生。不過，要解釋 FGF21 轉基因小鼠的一個特有的顯性特征還是一項艱巨的任務。 根據代謝參數的變化，C57BL / 6 小鼠比人類肝臟的 FGF21 的表達要多（附 70-150 毫微克/毫升循環(huán)水平）。[20]連續(xù)喂