Mitsunobu反應(yīng)中新型不對(duì)稱偶氮試劑的合成及應(yīng)用研究.pdf

1、Mitsunobu反應(yīng)因其具有應(yīng)用范圍廣、立體選擇性好以及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)勢(shì)而在有機(jī)合成和醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域占有重要地位。到目前為止，Mitsunobu反應(yīng)最常用的偶氮試劑為偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）。盡管它們廣泛應(yīng)用于包括Mitsunobu反應(yīng)在內(nèi)的眾多有機(jī)反應(yīng)中，但它們的缺點(diǎn)也很明顯，例如對(duì)光、熱、撞擊敏感，容易發(fā)生爆炸，有潛在的安全隱患，需要存儲(chǔ)在低溫、避光、干燥的環(huán)境中等。另外其經(jīng)Mitsunobu反

2、應(yīng)后的肼副產(chǎn)物易溶于常見的溶劑，如甲苯、CH2Cl2、 THF等，給分離造成一定的困難，且肼副產(chǎn)物通常作為廢棄物處理，造成嚴(yán)重浪費(fèi)。于此，在對(duì)Mitsunobu反應(yīng)現(xiàn)有文獻(xiàn)的研究基礎(chǔ)上，本文提出了新型不對(duì)稱偶氮試劑1-叔丁基-2-（4-取代基芐基）偶氮二甲酸酯，期望克服傳統(tǒng)偶氮試劑的不足之處。
　　本文的主要內(nèi)容包括新型偶氮試劑合成路線的探索及偶氮試劑的篩選，篩選獲得的tBCAD的性能研究和tBCAD在Mitsunobu反應(yīng)中的應(yīng)

3、用研究這三個(gè)方面。首先，設(shè)計(jì)了偶氮試劑的合成——三光氣路線和CDI路線。三光氣路線由于不可避免地會(huì)有大量芐氯副產(chǎn)物的生成而被放棄，而通過CDI路線則能順利地合成目標(biāo)偶氮試劑。CDI合成路線為醇首先與N,N'-羰基二咪唑(CDI)在室溫下反應(yīng)生成咪唑基甲酸-4-取代基芐酯，此產(chǎn)物再與水合肼在冰水浴條件反應(yīng)生成肼基甲酸-4-取代基芐酯，隨后肼基甲酸-4-取代基芐酯與二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)在25℃下反應(yīng)生成1-叔丁基-2-（4-取代

4、基芐基）肼二甲酸酯，最后再通過N-溴代丁二酰亞胺(NBS)將1-叔丁基-2-（4-取代基芐基）肼二甲酸酯氧化為1-叔丁基-2-（4-取代基芐基）偶氮二甲酸酯。各步驟的關(guān)鍵產(chǎn)物均通過熔點(diǎn)、1H NMR、13C NMR和元素分析確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。此合成路線安全、易操作、收率高（四步總收率為66.9-74.1％）。在成功合成了目標(biāo)偶氮試劑后，通過測(cè)試其在室溫下的穩(wěn)定性以及Mitsunobu反應(yīng)活性，篩選出了合適的偶氮試劑1-叔丁基-2-（4-氯芐基

5、）偶氮二甲酸酯(tBCAD)。
　　之后，分別對(duì)DIAD和tBCAD做了熱重分析(TGA)和25℃、40℃、55℃、70℃下的保存實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，tBCAD在室溫下穩(wěn)定，且適用的反應(yīng)溫度范圍比DIAD更廣，穩(wěn)定性也要優(yōu)于DIAD。采用重量法對(duì)了tBCAD前體肼在25℃下甲苯中的溶解性做了研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為0.00442g/mL。
　　最后，將DIAD和tBCAD同時(shí)應(yīng)用于Mitsunobu反應(yīng)，完成了12組平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。實(shí)