紫杉醇母體類似物1-去羥基巴卡亭Ⅵ的結(jié)構(gòu)改造.pdf

1、紫杉醇以其結(jié)構(gòu)新穎、抗癌機制獨特、活性強、作用譜廣，成為當今抗癌藥物研究的熱點。由于紫杉醇來源于珍稀的紅豆杉屬植物(Taxus)，藥源極其有限，無法滿足臨床用藥需要，同時存在水溶性差、耐藥性、毒副作用等問題，因此紫杉醇及其類似物的新資源研究倍受關(guān)注。以含量較高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)為前體半合成紫杉醇及其衍生物是解決資源短缺和改進綜合性能的主要途徑之一。1-去羥基巴卡亭Ⅵ在美麗紅豆杉中含量高，而且保留了紫杉烷二萜的環(huán)骨架和必要

2、官能團，所以選用它作為半合成前體或?qū)ζ溥M行結(jié)構(gòu)修飾，具有一定的實用價值。本論文在充分領(lǐng)會和吸收前人研究成果的基礎(chǔ)上，對1-去羥基巴卡亭Ⅵ衍生物的選擇性反應(yīng)和結(jié)構(gòu)修飾進行了更加深入的研究。 論文共分為四個部分：1.1-去羥基巴卡亭Ⅵ衍生物的選擇性?；磻?yīng)研究。發(fā)現(xiàn)在三種不同的催化劑吡啶、二甲胺基吡啶或三氯化鈰作用下，幾種1-去羥基巴卡亭Ⅵ衍生物發(fā)生選擇性乙酰化反應(yīng)，獲得良好產(chǎn)率的8個單?；a(chǎn)物，通過1HNMR、13CNMR、DEP

3、T、MS以及X-射線單晶衍射法確證了它們的結(jié)構(gòu)。 2.1-去羥基巴卡亭Ⅵ衍生物C4乙?；慕Y(jié)構(gòu)修飾。通過對1-去羥基巴卡亭Ⅵ衍生物35的乙?；?、醚保護、酯化等反應(yīng)，合成新的衍生物47，4,7,9-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊?；?7,9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭Ⅵ和一種環(huán)氧丙烷環(huán)的開環(huán)產(chǎn)物。 3.1-去羥基巴卡亭Ⅵ衍生物C2苯甲?；慕Y(jié)構(gòu)修飾。通過對1-去羥基巴卡亭Ⅵ衍生物35的醚保護、還原、乙酰化、酯

4、化等反應(yīng)，合成了新的衍生物53，4,9,10-三去乙?；?4-(3-羰基)丁?；?2-去苯甲酰基-2-間溴苯甲?；?9,10-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭Ⅵ。 4.四種1-去羥基巴卡亭Ⅵ新衍生物立體結(jié)構(gòu)的研究。用X-射線單晶衍射法研究了晶態(tài)下母環(huán)上不同取代基對分子立體結(jié)構(gòu)的影響，晶體學數(shù)據(jù)分析的結(jié)果表明C4-C5-C20四元氧環(huán)、C4和C2取代基對該類化合物的生物活性有重要影響，它們?yōu)樽仙纪轭惢衔锱c受體的結(jié)合提供合適的空腔。