紫杉醇類似物的合成研究.ⅵa.對(duì)映貝殼杉烷型二萜轉(zhuǎn)化成紫杉醇類似物中關(guān)鍵反應(yīng)的研究.b.去甲二萜生物堿轉(zhuǎn)化成紫杉醇類似物合成路線的研究

1、四川大學(xué)博士學(xué)位論文紫杉醇類似物的合成研究.Ⅵ A.對(duì)映-貝殼杉烷型二萜轉(zhuǎn)化成紫杉醇類似物中關(guān)鍵反應(yīng)的研究.B.去甲二萜生物堿轉(zhuǎn)化成紫杉醇類似物合成路線的研究姓名：徐亮申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：王鋒鵬20030428丙酮基保護(hù)和甲烷磺?；椒磻?yīng)，成功制得了B 環(huán)重排的關(guān)鍵中間體5 7 。對(duì)s 7 進(jìn)行了初步的重排反應(yīng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與5 ％N a o H ／c H 3 0 H 作用得到一個(gè)A 環(huán)c 0 ) 一C ( 1

2、0 ) 鍵發(fā)生裂解的化合物5 8 。顯然，5 8 的形成是C ( 1 ) ．羰基參與反應(yīng)的結(jié)果。2 ，去甲二萜生物堿轉(zhuǎn)化成紫杉醇類似物合成路線的研究本部分論文共設(shè)計(jì)了四條轉(zhuǎn)化路線f A 環(huán)一B 環(huán)一C 環(huán)、A 環(huán)一C 環(huán)一B環(huán)、B 環(huán)一C 環(huán)一A 環(huán)、C 環(huán)一A 環(huán)一B 環(huán)1 進(jìn)行去甲二萜生物堿轉(zhuǎn)化合成紫杉烷類似物的研究。試圖以具有曝氮丙啶結(jié)構(gòu)單元的A 環(huán)N - C ( 1 9 ) 鍵裂解產(chǎn)物1 為起始物進(jìn)行B 環(huán)修飾，結(jié)果由于分子中空

3、間位阻和鄰位基團(tuán)的參與作用而未獲成功。恧以A 環(huán)修飾的中間體亞胺為底物來進(jìn)行B 環(huán)C ( 7 ) ．c 0 7 ) 鍵的G r o b 裂解，結(jié)果也僅得到一個(gè)分子中含有新穎氮雜縮醛結(jié)構(gòu)的化臺(tái)物1 3 ，運(yùn)用2 D ．N M R譜對(duì)化合物1 3 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。這說明在此情況下，A 環(huán)修飾后不易裂解C ( 7 ) 一c 0 7 ) 鍵。通過H 1 0 4 氧化亞胺氮氧化物的方法制得了分子中含亞硝基的N - C ( 1 9 )鍵裂解產(chǎn)物1

4、 9 ，并通過T L C 和N M R 實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該亞硝基可以在堿性環(huán)境中異構(gòu)成肟。在將該亞硝基還原成胺基并保護(hù)后，制得C 環(huán)重排的關(guān)鍵中間體2 7 。但試用多種劇烈條件，未能發(fā)生期望的C 環(huán)的S e m i p i n a c o l 重排反應(yīng)。類似的，以B 環(huán)C ( 7 ) ．c 0 7 ) 鍵的裂解產(chǎn)物為底物，也制得了C 環(huán)重排的前體化合物3 4 ，但也未能發(fā)生C 環(huán)重排。這說明C 環(huán)重排對(duì)底物的要求較為苛刻，改變A 環(huán)或B 環(huán)的

5、分子骨架都將對(duì)C 環(huán)重排產(chǎn)生十分不利的影響。成功地以C 環(huán)S e m i p i n a c o l 重排產(chǎn)物為原料，通過H 1 0 4 氧化亞胺氮氧化物的方法進(jìn)行了A 環(huán)修飾中N - C ( 1 9 ) 鍵的裂解，得到C 環(huán)c 0 2 ) ．C ( 1 3 ) 鍵和A環(huán)N o C ( 1 9 ) 鍵同時(shí)裂解的關(guān)鍵中間體4 9 和5 0 。并由此最終確立了C 環(huán)一A 環(huán)一B 環(huán)的轉(zhuǎn)化路線。這為由去甲二萜生物堿轉(zhuǎn)化紫杉烷類化合物的合成奠定