白藜蘆醇類似物的設(shè)計(jì)、合成及抗AD活性研究.pdf

1、阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種不可治愈的、進(jìn)行性的、致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性退化疾病。隨著對(duì)AD發(fā)病研究的不斷深入，神經(jīng)炎癥在AD病理生理學(xué)變化中的作用越來越受關(guān)注。白藜蘆醇（Resveratrol）是一種非黃酮類多酚化合物，又稱為芪三酚，化學(xué)名為3，5，4，-三羥基二苯乙烯，廣泛存在于葡萄（紅葡萄酒）、虎杖等其它植物。大量研究表明白藜蘆醇具有多種生物學(xué)效應(yīng)，近年國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有一定的抗神經(jīng)

2、炎癥活性。以白藜蘆醇為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾以得到活性更好的類似物，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。
　　本研究以白藜蘆醇結(jié)構(gòu)為母核，用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)的方法，以p38αMAPK為靶標(biāo)蛋白通過建立藥效團(tuán)和分子對(duì)接，設(shè)計(jì)并合成了一類白藜蘆醇類似物，共32個(gè)目標(biāo)化合物。這些化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)構(gòu)均已通過LC-MS，1H-NMR和13C-NMR確認(rèn)。采用MTT的方法測試活性化合物的是否存在細(xì)胞毒性。同時(shí)用ELISA的方法在BV

3、-2細(xì)胞上測試了這些化合物對(duì)炎癥因子NO、IL-1β和TNF-α的抑制活性。用Western blot實(shí)驗(yàn)測試其對(duì)靶標(biāo)蛋白p38αMAPK的抑制能力。并通過體外血腦屏障實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了它們透過血腦屏障的能力。最終用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法闡述活性小分子47和67與靶蛋白p38αMAPK的作用機(jī)制。
　　結(jié)果顯示，所設(shè)計(jì)的化合物通過p38 MAPK通路，作用于p38αMAPK蛋白，對(duì)炎癥因子NO、IL-1β和TNF-α具有較好的抑制活性以及透