酮康唑載藥MPEG-PVL納米膠束透皮制劑的制備與評價(jià).pdf

1、酮康唑(Ketoconazole，KET)是一種脂溶性的咪唑類抗真菌藥，因其具有廣譜抗真菌活性而被用來治療局部真菌感染。KET能夠通過抑制真菌細(xì)胞膜重要成分-麥角甾醇的合成，從而破壞細(xì)胞膜完整性而起作用。然而因其在水中溶解性差、531.43 g/mol的大分子量、logP為4.31的高脂水分配系數(shù)限制了KET在臨床上的應(yīng)用。
　　兩親性聚合物材料(如單甲氧基聚乙二醇-聚戊內(nèi)酯(Methoxy poly(ethylene glyco

2、l)-b-poly(δ-valerolactone)，MPEG-PVL)等）在高于臨界膠束濃度時(shí)能夠自組裝形成具有核-殼結(jié)構(gòu)的膠束。所形成的膠束系統(tǒng)具有較小的顆粒直徑和較高的穩(wěn)定性，其內(nèi)核可與親脂性藥物發(fā)生分子間作用，實(shí)現(xiàn)脂溶性藥物的包載。
　　本文以單甲氧基聚乙二醇(Mw=2000 Da)和δ-戊內(nèi)酯為原材料，通過開環(huán)聚合反應(yīng)合成MPEG-PVL嵌段聚合物，并通過1H-NMR、IR對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。采用薄膜水化法對KET載藥膠

3、束(Ketoconazloe-loaded micelles，KET-M)的制備工藝進(jìn)行了探索。采用X射線衍射和紅外光譜等對KET的包載及存在狀態(tài)進(jìn)行確證。在此基礎(chǔ)上開展了載藥膠束的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、刺激性實(shí)驗(yàn)、體外釋藥行為、體外抗真菌活性、Franz體外透皮擴(kuò)散和藥物沉積研究。
　　研究結(jié)果表明，選擇分子量5400 Da的MPEG-PVL聚合物、聚合物用量與投藥量比7∶1、水化體積10 mL、水化溫度60℃制備成最優(yōu)KET-M，其包封

4、率和載藥率分別達(dá)到86.39±2.21％、10.80±0.28％。KET-M物理形態(tài)為不連續(xù)球形。通過包載，KET溶解度達(dá)到0.86 mg/mL，是原料藥的86倍。X射線衍射和紅外光譜均表明KET被包埋于MPEG-PVL聚合物中，且呈現(xiàn)無定型狀態(tài)存在于KET-M中。KET-M的平均粒徑及電位分別為12.22±0.58 nm、2.89±0.15 mV。通過加入凍干保護(hù)劑凍干后，KET-M平均粒徑在21 d內(nèi)幾乎沒有變化。體外釋放研究表明，