自由能計算用于環(huán)糊精性質(zhì)及藥物分子包結(jié)機理研究.pdf

1、環(huán)糊精(cyclodextrin，CD)“內(nèi)疏水、外親水”的性質(zhì)使得它可以和許多客體分子形成包結(jié)物，在食品、制藥等眾多領域都有廣泛的應用。雖然很多實驗手段可以檢測環(huán)糊精的包結(jié)過程，但是對于包結(jié)機理仍然存在很多不清楚的問題。而分子模擬方法則可以在原子水平上研究環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、包結(jié)機理、結(jié)合自由能等。本論文采用分子模擬的方法對環(huán)糊精及其包結(jié)體系進行了研究，主要內(nèi)容包括以下幾個方面：
　　 (1)在研究天然環(huán)糊精性質(zhì)的過程中，β－環(huán)

2、糊精溶解度的特異性引起了廣泛的關注。為了解釋這一實驗現(xiàn)象，采用分子動力學模擬分別研究了α-、β－和γ-環(huán)糊精在水溶液中的行為。結(jié)果表明β-環(huán)糊精由于大口端糖單元間氫鍵的作用，使其大環(huán)結(jié)構(gòu)剛性明顯增強，引起水化層的結(jié)構(gòu)化程度增高，熵的代價降低了β－環(huán)糊精在水中的溶解性。進一步利用自由能微擾的方法計算了α-、β-和γ-環(huán)糊精的水化自由能△Ghyd，即環(huán)糊精分子從真空轉(zhuǎn)移到水溶液過程中的自由能變化。但是從水化自由能的結(jié)果來看，△Ghyd隨著α

3、-、β-、γ-環(huán)糊精的順序逐漸變化，β－環(huán)糊精并沒有顯示出它的特異性。因此，β－環(huán)糊精溶解度的反常現(xiàn)象不能僅從水化自由能方面進行解釋，這有可能是由于沒有考慮到環(huán)糊精在溶液中的自聚集行為引起的。
　　 (2)環(huán)糊精分子在與客體分子進行包結(jié)時，除了以1:1的比例形成包結(jié)物外，還可以形成2:1或2:2的包結(jié)物，甚至是n:1式的輪烷分子項鏈，因此研究兩個環(huán)糊精分子的聚集方式很重要。采用分子動力學方法模擬了天然α－、β－、γ－環(huán)糊精二聚體

4、以及6-O-(4-hydroxybenzoyl)-β-CD(HB-β-CD)二聚體在真空和水溶液環(huán)境下的結(jié)構(gòu)和相互作用。利用自由能微擾方法計算了三種取向二聚體的結(jié)合自由能，以判斷其穩(wěn)定性差異。結(jié)果表明，在真空中由于分子間氫鍵作用，三種天然環(huán)糊精均以大口端－大口端為優(yōu)勢穩(wěn)定取向，在溶液中時，三種天然環(huán)糊精二聚體平衡后的結(jié)構(gòu)因受到水的影響發(fā)生了很大的變化，且穩(wěn)定性降低，而兩個HB-β-CD形成的相互包結(jié)的二聚體結(jié)構(gòu)變化不大。自由能計算的結(jié)果

5、表明，無論在真空還是溶液中，由于包結(jié)作用HB-β-CD二聚體的小口端－小口端為明顯的優(yōu)勢取向，且穩(wěn)定性要遠遠大于天然β－環(huán)糊精二聚體。
　　 (3)甾類化合物廣泛存在于動植物體內(nèi)，對動植物的生命活動起著極其重要的調(diào)節(jié)作用。但是它們的溶解度較低，生物適應性較差，因此大大限制了它們在醫(yī)藥方面的應用。為了克服這些缺點，可采用環(huán)糊精及其衍生物作為載體與其形成內(nèi)包含復合物，從而增加它們的溶解度與適應新。但是，包結(jié)機理以及包結(jié)物的具體結(jié)構(gòu)信

6、息還不是非常明確。因此，本工作采用分子動力學、自適應偏置力和自由能微擾的方法研究了氫化可的松(Hyc)、黃體酮(Pro)、睪丸激素(Tes)經(jīng)由兩種可能的取向(I和II)穿過β－環(huán)糊精空腔時自由能的變化。采用自適應偏置力方法計算得到的自由能在包結(jié)過程中的變化曲線表明，對于Hyc和Tes，取向I(甾核中A環(huán)進入環(huán)糊精空腔)是有利的，此時Hyc和Tes的A環(huán)進入環(huán)糊精空腔形成部分包結(jié)模式；但是對于Pro，取向II(甾核中D環(huán)進入環(huán)糊精空腔)

7、是有利的，并且出現(xiàn)了兩種包結(jié)模式，即部分包結(jié)和深入包結(jié)；無論是哪種取向，β－環(huán)糊精對三種甾類化合物的結(jié)合能力為：Pro>Tes>Hyc，這與實驗結(jié)果一致，而這一結(jié)果也得到了我們采用自由能微擾方法計算相對自由能變化結(jié)果的支持。將自由能分解為不同自由能組分項可知，優(yōu)勢取向的包結(jié)驅(qū)動力主要為范德華作用。另外，采用分子動力學模擬考察了各穩(wěn)態(tài)點包結(jié)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。結(jié)果還表明，Pro-β-CD的熱力學最穩(wěn)定構(gòu)型和第二極小點附近構(gòu)型之間可以相互轉(zhuǎn)化，這

8、種現(xiàn)象在Hyc-β-CD和Tes-β-CD包結(jié)物中并不存在。
　　 (4)丙咪嗪是三環(huán)類抗抑郁藥物，但是在治療過程中顯示出一定的毒副作用，為了減少副作用的傷害，可采用β－環(huán)糊精作為賦形劑進行包結(jié)。為了研究丙咪嗪和環(huán)糊精分子的各種可能包結(jié)模式，我們采用分子動力學方法與自由能微擾方法結(jié)合研究了真空和溶液中環(huán)糊精和丙咪嗪以摩爾比分別為2:1、1：1和1:2所形成包結(jié)物的性質(zhì)，其中1:1的情形，又根據(jù)包結(jié)丙咪嗪的不同部位分為三種模式。首

9、先對所有五種初始結(jié)構(gòu)在真空和溶劑分別進行平衡分子動力學模擬，結(jié)果表明除了1:2模式的包結(jié)物，其余四種均能穩(wěn)定存在?；谒玫降钠胶饨Y(jié)構(gòu)和所設計的熱力學循環(huán)過程，利用自由能微擾方法計算相應的結(jié)合自由能，尋找優(yōu)勢包結(jié)模式和包結(jié)位點。結(jié)果表明無論真空還是溶液中，環(huán)糊精和丙咪嗪的摩爾比為2:1時形成的包結(jié)物最穩(wěn)定，環(huán)糊精與苯環(huán)間的范德華作用以及兩環(huán)糊精大口端間形成的分子間氫鍵是穩(wěn)定性的主要因素。另外，三種1：1包結(jié)模式在真空中的穩(wěn)定性相當，沒有