Abl酪氨酸激酶與小分子結(jié)合的分子對接研究及自由能計算.pdf_第1頁
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1、南開大學(xué)碩士學(xué)位論文Abl酪氨酸激酶與小分子結(jié)合的分子對接研究及自由能計算姓名：管鑫申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：有機化學(xué)指導(dǎo)教師：王秋長20090501AbstractAbstractGleevec(STI571)，developedbyNovartis，isalleffectdrugoftreatingchromcmyeloidleukemia(CML)，whichreactwithAbltyrosinekinase，insteadtha

2、tAbltyrosinekinasecombinetotheATPtopreventthesignaltransductionInMay2001，GleevecwasapprovedtoclinicbytheUnitedStatesFoodandDrugAdministration(FDA)Itisthefasttargetingtumorspecificsmallmoleculardrug，whichplayedasalandmark

3、intheanticancerresearchareaInrecentyears，resistanceofSTI571waswidespreadconcernedthereisanurgentneedforahigheractivityofthenewdrugavailableAseriesofstructuralsimilaritywiththeSTI一571withasignificantincreaseinactivitywasd

4、evelopedandputintoclinicaltrials，suchasINNO406，Dasatinib，eta1ThesemoleculesretainsthebasicframeworkofSTI一571andmakeasimpleadjustmentinstructuretoachievethepurposeofimprovingtheactivityInthisthesis，firstlyMolecularDocking

5、wasusedtoresearchcombinationmodebetweenBcrAbltyrosinekinaseandaseriesofstructuralsimilaritywithSTI571SecondlyMM／GBSAwasusedtocalculatethebindingfreeenergyofthetargetsystemTheseareverysignificativetodesignthehi曲activitysm

6、allmoleculardrugMajorworksareasfollows：1，DockthesmallmoleculetoproteinreceptorbyDOCKprogramTheresultswillbecomparedwiththeactualX—raydiffractioncrystalstructureChangingthestructureofsmallmoleculestoexploretherelationship

7、betweenstructureandactivityRevealthebindingmodeofsmallmoleculeligandswithproteinreceptorsandthestructuralfactorsofaffectingtheactivityofsmallmoleculeFindingtheinfectionofhydrogenbindingeffectandspacingeffectThesetwopoint

8、saretheimportantfoundationstofurthermoleculardesign2，ThroughtheMM／GBSAmethodincalculatingthesmallmoleculeligandandproteinreceptorbindingfreeenergyMM／GBSAmoduleofAMBERsoftwarewasusedtocalculateandanalysisthebindingfreeene

9、rgyCalculateandsortthebindingfreeenergybetweeneveryresidueofproteinreceptorandsmallmoleculeligand，findthelargestcontributioninthedockingoftheproteinresiduesinordertoprovidetheenergyinformationfordesigninghi曲一activitysmal

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