厄貝沙坦的合成新工藝研究.pdf

1、現(xiàn)代社會(huì)，人們生活節(jié)奏加快，生活工作壓力越來(lái)越大，加上飲食作息不規(guī)律，造成高血壓已經(jīng)成為高發(fā)的心腦血管疾病，患病數(shù)量呈逐年上升的態(tài)勢(shì)，患病年齡也在逐年降低，嚴(yán)重影響工作與生活的質(zhì)量。因此，除了改善作息規(guī)律，加強(qiáng)身體鍛煉，按照醫(yī)生建議進(jìn)行藥物治療，能達(dá)到立竿見(jiàn)影的效果。對(duì)抗高血壓的藥物市面上常見(jiàn)西藥有六個(gè)大的品類(lèi)，厄貝沙坦就屬于其中的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)藥物，是降壓效果好、副作用少的常規(guī)用藥。厄貝沙坦1997年就上市了，最先在歐洲和美

2、國(guó)上市。最主要的功能就是治療成年人的原發(fā)性的高血壓，也可以與其他藥物進(jìn)行配伍，作為降壓藥物治療方案，治療高血壓和2型糖尿病成年人患者的腎病。目前在沙坦類(lèi)藥物中，厄貝沙坦的銷(xiāo)量排在第二位，具有廣闊的市場(chǎng)空間。因此，為了降低成本，減少三廢的產(chǎn)生，對(duì)厄貝沙坦新的合成工藝進(jìn)行研究，具有非常大的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益。
　　在過(guò)往的文獻(xiàn)中，主流的合成工藝，是以環(huán)戊酮為起始原料，環(huán)戊酮與氰化鈉、氯化銨反應(yīng)生成1-氨基環(huán)戊腈草酸鹽，反應(yīng)得到2-丁基

3、-1，3-二氮雜螺環(huán)-[4，4]-壬-1-烯-4-酮中間體，再與2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯之間發(fā)生縮合反應(yīng)得到的中間體，再用疊氮鈉反應(yīng)，來(lái)構(gòu)建四唑環(huán)，得到厄貝沙坦。這些報(bào)道過(guò)的合成方法，都用到氰化物，對(duì)環(huán)境和個(gè)人都非常不利。本研究的目的是設(shè)計(jì)一條全新的合成路線，避免采用劇毒氰化物。課題啟動(dòng)時(shí)，設(shè)計(jì)的合成路線是把甘氨酸作為起始的原材料，通過(guò)與正戊酰氯反應(yīng)，在與4-溴芐胺反應(yīng)生成雙酰胺的中間體，然后在酸的催化下，脫水縮合構(gòu)建氮雜環(huán)，再與1，

4、4-鹵代丁烷發(fā)生合環(huán)反應(yīng)，生成螺環(huán)產(chǎn)物2-丁基-3-(4'-溴苯甲基)-1，3二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮。其再與2-[N-（三苯甲基）-四氮唑]苯硼酸發(fā)生SUZUKI偶聯(lián)生成帶保護(hù)基的厄貝沙坦中間體，酸性條件下脫掉四唑環(huán)上的保護(hù)基團(tuán)，得到厄貝沙坦。但在合成研究過(guò)程中在得到雙酰胺化合物后，無(wú)法得到脫水縮合產(chǎn)物。設(shè)計(jì)第二條合成路線，以4-溴芐胺為起始原料，與甲酸乙酯反應(yīng)生成N-甲酰基-4-溴芐胺，與三光氣或者三氯氧磷反應(yīng)，得到4-